人类基因组(下).pptVIP

亨廷顿病是第一个通过系统筛查多态性遗传标记，进行连锁分析而定位的遗传病，这种方法通常称为基因组扫描。由于亨廷顿病是常染色体显性遗传，外显率高，并容易获得大家系的特点而成为首选研究目标。因此，研究人员开始大量收集家系资料和开发一系列DNA多态标记探针，希望在发现某种连锁前试用100-300个探针。幸运的是，试用的第12个探针，称为G8与亨廷顿病基因座（HD）紧密连锁。G8标记位于4号染色体短臂顶端，说明HD位点也一定接近该位置。 * 尽管G8和HD间的连锁关系在1983年首先报道，完成定位克隆过程到鉴定亨廷顿病致病基因和亨廷顿病遗传缺陷的特征描述，又花费了十年。 亨廷顿病是由HD蛋白氨基末端三核苷酸CAG动态重复引起。 CAG重复范围在正常的染色体为10-30拷贝，在HD染色体为36-121拷贝。 CAG重复的长度与症状出现的年龄一般相关（重复的长度越长，预示出现症状越早）。 现在十年又过去了，HD蛋白的功能尚不清楚。HD基因的克隆为最终认清HD的病理生理学和开发新的治疗方案提供了强有力的研究新手段。 * A-1型短指（趾）症：法拉比（Farabee）1903年在他的哈佛大学医学院博士毕业论文中首先报道了，即世界上第一例孟德尔常染色体显性遗传病，以后作为遗传学的经典例子被全世界的生物学和遗传学教材广泛引用。 贺林实验室利用布依族、苗族和汉族的三个A-1型短指（趾）症大家系，对该病的致病基因进行了精确定位（位点定在2q35-36区）、克隆，并首次发现了人IHH基因和该基因上的三个突变位点是导致A-1型短指（趾）症的直接原因。 * * 1、遗传病诊断 （五）疾病诊断、防治 用医学遗传学手段可从细胞遗传学、DNA水平诊断遗传病。 脆性X染色体综合症：脆性X染色体综合症是常见的遗传疾病之一，发病率在男性约为1/1250，在女性约为1/2000，没有明显的人种特异性。其主要临床表现为不同程度的智力低下。从临床症状很难区分脆性X染色体综合症与其它遗传性智力低下，如Down氏综合症的区别。细胞遗传学诊断是鉴别该病的指标之一。 * 患者的外周血淋巴细胞在体外培养，如培养基缺乏叶酸或胸腺嘧啶，约10%—40%的患者，其X染色体的带Xq27.3不被染色，如同染色体发生了断裂。 与脆性X染色体综合症有关的基因已被克隆，并被命名为FMR1。脆性X染色体综合症为三连体重复疾病之一。该基因第一外显子5‘非翻译区有一个三核苷酸重复序列（CGG）n,CGG重复序列的长短在人群中具有多态性，正常人为6—50个CGG重复序列。脆性X染色体综合症患者含有230—1000个重复序列，称完全突变。CGG重复序列在约50—230之间为前突变状态。 * 用PCR和DNA印迹法可以诊断正常、前突变和完全突变个体。 携带前突变的女性不表现症状，但在传递给子代时重复序列进一步延长，达到完全突变的长度，其子代出现症状。但是，携带前突变的男性将重复序列传给子代时，不出现进一步延长。 当母亲减数分裂时，从前突变扩展到全突变的风险与重复次数成比例。当重复次数小于70时，风险低于20%；当重复次数大于90时，风险大于99%。 * 200年悬案一朝了断 美国第三任总统托马斯.杰弗逊。据传，1802年杰弗逊在丧偶后与黑人女管家海敏斯有染，且有一私生子伊斯通。1998年，美国一个著名的分子遗传学实验室检查了有关人员Y染色体上的序列，了断了这桩公案。 杰弗逊两个堂兄弟的5名男性后裔Y染色体，海敏斯与其丈夫所生大儿子5名男性后裔Y染色体，伊斯通男性后裔Y染色体DNA序列比对。伊斯通男性后裔Y染色体DNA序列与杰弗逊家系相同，不同于海敏斯与其丈夫所生大儿子家系。 * 2、产前诊断 产前诊断的目的是当未来父母生育受累子女的风险极高时，给他们提供一种无受累子女的安全保障，在一定程度上降低某种特定疾病的风险概率。 产前诊断运用损伤性（羊膜穿刺术、绒毛采样、经皮采血）和非损伤性方法（超声诊断技术）。 * 1）、羊膜穿刺术 羊膜穿刺术即从羊水中抽取少量液体（通常为20ml），其中含有从皮肤、消化道、呼吸道及泌尿生殖道内壁上皮脱落的胎儿细胞。羊水中的细胞可离心收集直接分析或进行培养后再分析。羊膜穿刺术通常在妊娠16周进行。 * 羊膜穿刺术适应症： （1）高龄妇女，通常限定为35岁以上的妊娠妇女，这个年龄Down氏综合症及其它染色体三体型的风险显著增加。 （2）染色体异常家族史、以前出生的孩子有染色体三体型的既往史或已知的平衡易位携带者。 （3）孟德尔式遗传疾病。 * （4）产前三联筛查异常：在母体血清中同时检测甲胎蛋白、绒毛膜促性腺激素和雌三醇时，在35岁以下的妇女中可检出50%-60% Down氏综合症出生婴儿。由于对35岁以下的妇女一般不作常规的产前诊断，而现在75%Down氏综