糖预处理对外周组织应激性胰岛素抵抗的影响及机制探讨.docVIP

糖预处理对外周组织应激性胰岛素抵抗的影响及机制探讨 科技计划项目可行性研究报告 （1）立项的背景和意义。 现代创伤以致伤原因多样、伤情复杂、诊疗难度大而严重威胁人民群众生命和财产安全。近年来随着社会经济建设的快速发展以交通伤为主的各种类型创伤发生率也逐渐呈上升趋势。因此，有关创伤诊疗方面的基础和临床研究成为卫生与健康可持续发展行动计划的重要内容研究本研究从创伤后一种常见而机理不清的现象－应激性胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）入手，通过建立动物模型，用分子生物学技术在基因转录层面探究其内在机制，为将来完全阐明胰岛素抵抗机理以获得临床创伤病人更佳的诊治效果线索和实验依据。 应激性胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）[1] 但近年来随着认识的不断深化，手术/创伤后的胰岛素抵抗现象也越来越受到重视。 应激性（术后）IR作为一种特殊的胰岛素敏感性下降现象，是指创伤/手术前没有相关代谢疾病背景，机体胰岛素敏感性正常的病人，由于创伤/手术应激，产生一系列神经、内分泌、免疫系统的变化，引起机体对胰岛素敏感性暂时性下降，出现类似2型糖尿病的IR现象，称为应激性(术后)IR[2]。应激性（术后）IR在一定程度上是机体对外界不良刺激的一种适应性反应，其意义在于减少外周（胰岛素敏感组织）对糖的利用，维持一定的血糖水平及渗透压，满足应激时机体的高能耗状态，也有利于脑等重要生命器官通过糖的净效应（非胰岛素依赖）获得充足的能量，使机体度过应激期。[1]但IR严重时，往往产生各种负面影响，如蛋白质、脂肪大量分解，酮体生成及糖异生作用加强，可导致负氮平衡、酸中毒、持续性高血糖和高胰岛素血症，影响器官功能，降低机体免疫力和修复力，等等，从而给临床管理及病人的恢复带来严重影响。[1]有鉴于此，对应激性/术后IR的防治已日益成为优化临床治疗策略，降低并发症，促进恢复，缩短住院时间和减少治疗费用的关键。遗憾的是，目前对应激性IR产生的机理和作用位点缺乏深入全面的了解，这在一定程度上给临床上针对应激性IR的防治工作的进一步开展和深化带来了困难。 机理方面，目前多数研究支持术后IR产生的部位主要在外周组织（骨骼肌和皮下脂肪）。与多种代谢性疾病所致IR相似，受体后缺陷即胰岛素与受体结合后的一系列过程异常，包括激素受体复合物与糖转运系统偶联失常，糖转运系统活性下降，糖代谢通路细胞酶缺陷等可能为手术应激所致IR的关键所在。[3]其中，葡萄糖转运蛋白4（Glucose Transporter-4， GLUT4）介导的葡萄糖转运环节因被证实是外周组织（尤其是骨骼肌）利用葡萄糖的限速步骤而备受瞩目。已有研究提示术后早期的IR与外周组织（骨骼肌和皮下脂肪）葡萄糖转运蛋白4（Glucose Transporter-4， GLUT4）的转位功能障碍关系密切[4]。但GLUT4介导的葡萄糖转运体系的效能显然不仅仅限于转位环节。研究表明，GLUT4介导的葡萄糖转运体系功能障碍涉及一系列潜在缺陷，包括由胰岛素受体起源的信号改变；GLUT4基因表达（mRNA和蛋白水平）改变；GLUT4转位受阻（包括富含GLUT4的囊泡活化与募集障碍、与胞膜融合受阻等）；隐蔽的GLUT4不能有效暴露于胞外环境以及囊泡虽融合但GLUT4活性下降等。这些缺陷中的一个或几个发生时，均可能导致胰岛素刺激下的胞膜转运葡萄糖能力下降。[5] 目前，上述缺陷的一种或一些均已被发现存在于人体和各种动物的肥胖症和2型DM之中。但对于术后应激性IR来说，这些研究均仅仅处于起步阶段。比如：动物外伤IR模型排除了骨骼肌糖转运体系的异常位点出现在胰岛素受体和磷脂酰肌醇－3激酶（Phospha Tidyl Inositol－3 Kinase，PI－3K）水平。提示术后IR的位点在PI－3K下游。但新近发现的非PI－3K途径的胰岛素信号转导途径和非胰岛素依赖性高糖刺激的GLUT4转位途径，反映了在GLUT4转位发生之前的细胞内事件的复杂性。这些信号转导途径为IR的发生提供了更多的潜在位点，从而使术后IR机理的研究更趋于复杂。[6] 至于有关应激所致IR与GLUT4基因表达的关系，所知更是甚少。 目前为止，能够在实践中或理论上降低术后胰岛素抵抗程度的方法有：糖预处理（包括口服和静脉）,术中使用糖和/或胰岛素（极化液，GIK），肿瘤坏死因子α (Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF－α)拮抗剂，蛋白激酶C（PKC）抑制剂，钙通道阻滞剂，氧自由基等。[7,8.9]但由于缺乏对术后IR抵抗机理的深入了解，各种策略的有效性、可行性乃至应用范围均尚需进一步完善和评估。 其中，口服糖预处理策略是目前相对最为简捷有效的方案[7]。随着认识的深入和观念的改变，其临床价值逐渐得到认可和接受，在