靶向细胞凋亡的肿瘤基因治疗研究进展研究.pdf

中国畜牧兽医学会动物传染病学分会第十二扶学术研讨会 基因芯片技术在短短的几年内的迅速发展已引起了世界各国的广泛关注和重视，特别是 在人类基因组计划中的作用，使人类基因国谱提前完成，但该技术在菜些方面尚不成熟，存 在一些亟待解决的问题：样品的制备与标记比较繁琐，芯片的制各比较复杂，杂交反应的敏 感性和特异性以及信号检测的灵敏度有待于提高，所用仪器昂贵、费用较高。目前，这些问 题限制了该技术在临床的普及应用。然而基因芯片技术的出现是生命科学领域中的一次革命， 世界各国正在致力于该技术的研究，随着科学的深入研究和发展，该技术会不断的完善和成 熟，将对临床疾病的诊断、疾病的发生机制和新药的开发等方面提供一个重要的研究和应用 平台．同时对医学以外的领域象食品卫生，环境监测及工农业的发展将展现出巨大的市场潜 力。 参考文献略 靶向细胞凋亡的肿瘤基因治疗研究进展 张釜玟车霄 (军事医学科学院军事兽医研究所吉林长春130062) 擅要凋亡或称细胞程序性死亡是一种细胞控制其自身增殖和对DNA损伤产生应答的机制．恪当的应用 细胞捧亡机捌可以杀伤肿瘤细胞．屯可以致敏肿瘤细胞使其对放化疗曼为敏感，西此细胞凋亡机制在肿瘤 基因培疗和研究中得到广泛关注．细胞凋亡谤导因子很多，包括肿瘤坏死因子相关凋亡谤导配体爱体等通 过外簿性逢径起作用的日子和bcl．2爱又寡桩苷酸手通过内漂挂连径起作用的因子．许多信号转导逢径和蛋 白质能够调控细胞凋亡，例如p53，槭因干·m(NF-毋)，磷脂酰肌醇激酶3(P13K'信号转导途径和泛素，蛋白 律信号转导逢径等，ccI-779。RAI№Ol等雷怕霉素抑制荆可识剐这些调控蛋白或信号转导逢径．由干这 些信号转导逢径在肿瘤细胞内特异性改变．因此可作为区分正常细胞与肿瘤细胞的靶标．本文对将对已知 的细胞凋亡逮往友靶向这些逢径的作用因子加以综述． 细胞凋亡，又称细胞程序性死亡。是一种在D州A损伤无法修复的情况下细胞通过死亡 实现的自主调控机制，正常环境下机体也可以通过细胞凋亡控制细胞数量和细胞增殖。另外， 在机体清除自身反应性淋巴细胞和携带无反应性抗原受体基因重排的淋巴细胞时，细胞凋亡 是其作用基础。细胞在缺少凋亡机制调控时将出现严重后果，例如B细胞慢性淋巴细胞性 白血病(cu0、滤泡性游巴瘤、T细胞白血病等肿瘤细胞因缺少捅亡机制而获得永生性，某 些细胞因p53、NFKB、P13K等凋亡信号转导途径缺陷导致细胞恶性转化。 一、细胞凋亡途径 细胞死亡主要有两种机制：细胞坏死和细胞凋亡。细胞受外界损伤时发生细胞坏死，而 细胞受内外损伤因素刺激时发生细胞凋亡。虽然细胞凋亡的确切机制尚不完全清楚，但可以 肯定的是这种调控机制与许多由不同影响因素激活的蛋白复合物调控有关，并且这些调控蛋 白是通过级联的信号转导方式发挥作用。细胞凋亡主要可分为两种途径：第一、内源性途径， 或称胞质途径．主要通过肿瘤坏死因子(n讵)受体超家族的F∞坏死受体起作用：第二、内 源性途径，或称线粒体途径，主要通过刺激线粒体释放细胞色素c，从而激活下游凋亡信号 起作用。以上两种途径最终通过统一的方式发挥诱导细胞凋亡的功能，即通过激活半胱天冬 氨酸蛋白酶(c笛pa唧级联反应，以裂解调控或结构蛋白的方式发挥作用(图1)。这两种途径 是相互联系的，因此其区别比较模糊。内源性途径中BcI．2的过表达会抑制外源性途径的作 用：反之亦然，骶会上调A呐园的表达，并激活Bcl-2家族中抑凋亡作用因子。 l外源性途径-F" ， 这个信号途径包括死亡受体、膜结合F私受体工、F鲢复合体、F嬲相关死亡结构域、 c私pas器酶的激活因子(图1)。外源性凋亡途径的起始是通过与细胞膜表面死亡受体∞R)结 合实现的。F勰是肿瘤坏死因子受体超家族成员。也称为Apo-l或CDl95．这个家族还包括 其他论文 n盯R1、DR3(Apo_2)、DR4(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体l，TRAILR1)、DR5(ntAIL R2)和DR6等成员。F∞信号在转化细胞和病毒感染细胞的免疫监视爱清除自身反应性淋巴 细胞过程中起重要作用。因此这些信号的缺陷会导致恶性肿瘤和自身免疫疾病。 人们通过细胞死亡相关功能认识了F∞配体(n酗L)-F私信号转导系统，随着认识的加深 人们发现其在细胞增殖和炎症反应等信号转导途径中也