清洗验证_Fin_吴军.ppt

05-03-31 FDA（CGMP）：21CFR-Parts 210＆211 211.67 设备清洁和维护 间隔一定时间应该对设备和用具清洗、维护 和消毒，防止可能的故障和污染。改变药品 安全性、均一性、效价、质量或纯度。 欧盟GMP: 336 生产设备的设计必须容易进行彻底清 洁，必须按照详细的书面操作规程进 行清洁，并储存在清洁干燥的条件下。 337 洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在 使用时不会带来污染。 主要内容 清洁速率 清洁动力学 溶剂（水、表面活性剂、酸或碱）移动到表面，通过润湿作用，降低污垢与表面的作用力 方式有：扩散和对流 溶剂与“脏物”发生反应（如软化、乳化等作用使得污垢溶胀或悬浮与洗液中） 反应物从表面去除 方式有：扩散和对流 清洁原理与试剂 典型的化学制剂残留 原料药(API) 中间体 降解物 辅料 溶剂 清洁原理与试剂 酸性洗涤剂，碱性洗涤剂、有机溶剂等 碱性洗涤剂的作用为溶解、皂化和肽化。 一般不具备润湿作用 对于润湿剂、乳化剂、悬浮剂通常加入碱性洗涤剂 酸性洗涤剂一般在碱性洗涤剂后使用或者用于去矿化 有机溶剂通常用于非水溶性原料药和赋型剂、设备水溶液清洗后的干燥 清洁原理 化学和物理清洁 化学清洁依赖的是侵蚀作用 物理清洁依赖的是冲击作用 因此一般来讲化学清洁需要的喷淋压力相对较低 并且化学清洁一般使用固定喷淋头，而物理清洁需要旋转喷淋头 清洁原理 影响清洗剂清洁效率的因素 温度 浓度 清洁时间 外能 清洁原理 溶液温度 ＝ 反应速度 溶解度 溶液粘度 结合强度 沉淀性 清洁原理 洗涤剂浓度 ＝ 清洁效率 清洁原理 溶液接触时间 ＝ 清洁有效性 时间和成本/循环 清洁验证 清洁验证在验证中的地位 清洁验证关注焦点 1、与法规的符合性 2、取样及分析方法 3、测试项目的确定 4、限度的制定 5、分组的策略 1、与法规的符合性 有书面清洁操作程序，对清洁过程、清洗设备、工具等进行详述 有批准的清洁验证程序，目标、范围等 有清洁验证主计划 清洁验证限度制定原则 可允许的残留物，相关产品的释放原则 有清洁验证的文件证明 2、取样及分析方法 可被允许的两种取样方式 用于清洁验证的取样方法需要经过验证 用于清洁验证样品检验的方法 完成验证 对待检的残留物或污染物有适当的灵敏度 该方法的验证应当包括： 1）精确度、线性、专属性（如果适用） 2）LOD 3）LOQ 4）回收率 5）重现性 2、取样及分析方法（续） 检验方法的LOD必须充分满足建立的残留物可接受标准 在可能的情况下，可使用的方法包括HPLC/GC，其他也可以使用的有（单独使用或者合并使用）TOC、pH、电导、紫外等方法 目前采用的取样规范 具有取样资质的人员进行取样 优先采用擦拭取样 取样容器需要进行处理（尤其是化学水样） 化学取样面积为100cm2 微生物取样面积为25cm2 取样时，须严格按照取样顺序进行 设备清洗的四个步骤： 清洁 消毒 干燥 贮存 设备清洗需要说明（1）： 产品配方与生产工艺必须经过评估，确定需清洁的残留物。 生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备需清洗的残留物。 当多种产品的生产使用同一设备时，应确定最难去除的组分。 说明设备组成的材质，特别是与产品接触的部分。 说明设备的结构，列出取样点及取样方法，可用图示表示。 设备清洗需要说明（2）： 说明清洁工艺参数，例如清洁时间，温度，压力和清洁剂浓度等 。 设备清洁时的拆卸或重新装配程序。 说明清洁方式，例如：在线清洗CIP，外用设备清洗COP，使用的溶剂或洗涤剂，清洁过程等。 清洁程序应说明清洁有效期，可通过清洁验证中微生物检测来确定。 生产完成到清洗开始之间可等待的时间应确定，可在清洁验证过程中确定，并应在三批清洁验证中重复进行。 清洁验证： 清洁验证 Cleaning Validation： 可证明用于直接与产品接触的设备表面的清洁的程序具有再现性与有效性的书面证据。 清洁验证的基本要求：·????评估工艺过程确定应去除残留的类型·????选择合适的清洁剂·????检查生产设备组成确定清洁方法，取样方法和取样点·????检测方法必须适合适用并经验证·????必须建立书面接受标准·????建立书面证据表明设备已被清洁并符合接受标准·????验证或检查中的不符合必须进行调查并通过CAPA程 序提出报告 FDA清洗验证检查标准： 检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 FD