药物动力学研究进展PPT.ppt

第十五章药物动力学研究进展 ;第一节 群体药代动力学;传统的临床药动学方法;一、基本概念; 群体药代动力学( population pharmacokinetics ) 研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。;定性变异 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（random effects）。 ;非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model）;在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。 但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经典方法进行药代动力学分析。 ;二、群体药代动力学在临床的应用;（一）优化个体化给药方案;如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。 ;（二）治疗药物监测;Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。 ;（三）特殊病人群体分析;（四）生物利用度研究;（五）药物相互作用研究;（六）新药的临床评价;这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象, 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。;因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法进行新药临床药代动力学评价。 ;一、概 述; 生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得;二、生理药物动力学模型的建立;假定: 1. 动力学隔室由具体的器官或组织组成 2. 器官或组织内药物浓度是均匀分布的 3. 血流和组织中药物交换瞬间即达平衡 4. 药物总是从血液循环中被清除到体外 则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量： ;根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数;（二）组织和器官生理药物动力学模型;稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：;上式可进一步表示为： ; 当组织的内在清除率很小时，即：Q CLint;当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时，可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除率：;（三）生理药物动力学模型方程;这时式中的Ci和Cji称已代表组织药物浓度 Kp表示组织/血液药物浓度分配系数（表观分配系数）;可以建立9个微分方程：;（四）生理药物动力学模型参数;2．生化学参数;③ 表观分配系数（Kp）; 根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值;三、生理药物动力学模型的应用 ;2. 收集参数 生理模型参数: 器官容积、血流速率等可从有关文献查得 生化模型参数: 表观分配系数（Kp） 药物的游离分数（f） 内在清除率（CLint） ——需要通过实验求算 3. 方程求解 选择合适的程序;（二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推;2. 体形变异法 解剖、生理参数是体重的指数函数 X = aWb X：解剖或生理参数；W：体重；a：体形变异系数；b：体形变异指数;3. 等价时间法