难治性血液病 第10章 难治性急性淋巴细胞白血病.doc

第十章 难治性急性淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是一组生物学和预后分组不同的异质性疾病。主要表现为骨髓中淋巴系祖细胞增殖失控和成熟障碍所导致的恶性肿瘤细胞过多，抑制正常造血，并侵及髓外组织。ALL是儿童中最常见的急性白血病类型，占儿童恶性肿瘤发病率的25％，而成人ALL仅占成人急性白血病的20％。ALL的发病呈双峰型分布。在2－4岁的儿童，其发病率达到一个峰值，为4－5/100,000。随后在儿童期后期，青少年期和年青成人下降，在大于50岁的成人又出现第二个小峰，发病率为1/100,000。近年来，对ALL的治疗进展致使ALL患者能获得更高的生存率，尤其是儿童，比成人更多的受益于ALL的治疗进展。儿童ALL的完全缓解率（CR）大于95％，5年的无病生存率达63％～83％。然而，约有20％的儿童ALL会复发，复发的儿童ALL预后极差，是目前儿童ALL治疗所面临的主要挑战。成人ALL的CR率为75％～89％，几乎与儿童ALL接近，但其3～5年的长期无病生存率仍相当低，为28％～39％。如何延长DFS是目前成人ALL的治疗难点。 难治原因分析 诱导阶段 随着现代联合方案的应用，急性淋巴细胞白血病虽然已经达到很高的缓解率。以VP方案为骨架的方案，已经使CR率达80-90%，甚至有些作者报道应用某些更为侵袭的化疗方案可以使CR率达97%。有趣的是一些不良预后因素，如费城染色体及ALL的诱导阶段，感染性并发症的出现仍是困扰临床医师的一个问题。由于ALL在发病时，原始和幼稚淋巴细胞所占比例相当高，而正常髓系细胞则明显减少，甚至在某些患者的骨髓象中髓系细胞为零，对于这些患者一旦应用联合化疗进入骨髓抑制，感染的风险还是非常高的。另一方面，在应用以VP方案为骨架的联合化疗中，应用的激素量较大，往往在某些程度上掩盖了体温，从而使感染不容易被察觉，而一旦出现出现体温，往往患者已经出现较为严重的感染。这些原因共同导致，在ALL的诱导阶段感染性并发症发生往往较高，而因感染性并发症发生死亡的患者也较多（尤其在非层流病房中）。在提高CR率的基础上，降低治疗相关并发症已经成为ALL提高初治诱导结果一个不容忽视的因素。 巩固强化阶段 虽然ALL的诱导成功率相当高，但对于成人ALL，多数患者仍不可避免经历复发。而且ALL患者一旦发生复发耐药，恶性淋巴细胞的增殖往往较快，使带瘤生存成为不可能；另一方面骨髓中髓系细胞数量相当低，使得感染性并发症的发生率较高。巩固强化治疗成为改善ALL预后的关键。在临床可以观察到，甚至一些获得长期存活的患者也可发生复发。国外一些研究者根据ALL的临床、免疫表型以及细胞遗传和分子生物学特征，将ALL分为低中高危组（参见表1）。对于高危组的患者，即便进行异基因干细胞移植或大剂量化疗，也不能使这些患者的预后得到根本的改善；对于最大的一群中危组的患者，要改善这些患者的预后，关键在于在合适的时机进行异基因干细胞移植，合适供体的寻找对于国内ALL患者仍是一个摆在面前的问题。 表1. ALL的风险组 低危组：符合下列特征的B和T细胞ALL 无不良细胞遗传学异常 年龄＜30岁 获得CR的时间＜4-6周 中危组：不具备低危和高危组预后特征的ALL 高危组：符合下列预后特征的ALL 不良细胞遗传学- t(9;22), t(4;11), 8号染色体三体 年龄＞60岁 前B细胞类型，WBC＞100,000/μl 获得CR较晚，＞4-6周（诱导后） 既往的研究已经证实，细胞遗传学的改变和相应的分子生物学变化是ALL预后的独立的决定因素，而某些临床或免疫表型因素则是从属于上述变化的。根据既往的文献，在ALL中非随机的染色体变化的发生率是相当高的。举例来说，某些学者认为成人ALL预后不及儿童ALL的一个重要因素就是，成人ALL中费城染色体的发生率明显高于儿童（25%比5%），而预后较好的t（12；21）则明显低于儿童ALL（5%比25%），细胞遗传学的重要性可略见一斑。目前多数学者认为，预后不良的ALL往往具有不良细胞遗传学和相应的分子生物学变化，下面本文就对此进行总结。 t(9;22)及相应的BCR/ABL t(9;22)（Ph染色体）导致22号染色体上的BCR基因与9号染色体上的ABL酪氨酸激酶基因并列。这种变化与CML和ALL发病有关。约50%的成人B细胞急淋患者（占成人急淋的25%~30%）和3-6%的儿童伴有bcr-abl融合基因。9号染色体上的断裂点大多相对恒定，位于2号外显子上游，即外显子Ⅰa和Ⅰb之间的175kb的结构中。22号染色体上的断裂点在Ph阳性CML和ALL中则有所不同，前者bcr断裂点大多位于主要bcr（M-bcr），其重排产生的mRNA为8.5kb，编码的蛋白