难治性血液病 第1章 难治性再生障碍性贫血.doc

第一章 难治性再生障碍性贫血 再生障碍性贫血是一组由化学、物理、生物因素及不明原因引起的造血干细胞受损，造血微环境损伤，免疫机能异常，从而导致造血组织减少，造血机能衰竭，全血细胞减少。 药物： 抗生素：氯霉素，偶继发于链霉素、青霉素、四环素等 化疗药物：柔红霉素，丝裂霉素，氨甲喋呤，巯嘌呤，秋水仙碱等 抗癫痫药：苯妥英钠等 抗糖尿病药：磺脲类药 抗甲状腺药：他巴唑、甲硫氧嘧啶等 抗风湿药：保泰松、阿斯匹林等 抗组胺药：异丙嗪 抗结核药：异烟肼等 抗疟药：氯喹 镇静剂：氯丙嗪等 杀虫剂：DDT等 其他：金制剂，染发剂，有机溶剂等 化学因素 药物是再生障碍性贫血的最常见的病因，但药物诱发再障的真正发病率难以确定。氯（合）霉素是药物诱发再障的最常见病因。氯霉素应用于临床后4年，即有因使用氯霉素而致再障的报道，以后此类报道逐渐增多。美国医学协会（AMA）药物不良反应登记处统计的724例再障患者中，321例（44.3%）与服用氯霉素有关。体外研究表明，高浓度氯霉素仅能可逆性地抑制正常骨髓粒细胞集落的生长，而低浓度的亚硝基-氯霉素不可逆地抑制正常骨髓粒细胞集落的生长，干细胞被阻断在M2期。在体内，氯霉素所引起的病变可分为两种：即可逆性红系增生抑制期以及过敏性再障期。前者表现为网织红细胞减少，并伴有轻度三系减少；同时血清铁和铁饱和度增加；骨髓象可见增生活跃，但有各系细胞成熟停滞及红细胞系胞质空泡变性。近年来，随着该类抗生素应用的减少，其在再障发病中的意义已经不突出。相反，随着我国工业化的发展，接触苯及其制剂而引起的再障，发病率有所提高。苯作为有机溶剂和清洗剂，在医药、染料、炸药、人造革及制革业应用较多。苯的血液学毒性主要与其代谢产物—环氧化苯有关，环氧化苯可抑制造血祖细胞的DNA合成，并损害造血微环境的基质细胞。最常见的苯中毒为贫血。其它中毒表现可有淋巴细胞减少，嗜酸性细胞增多，白细胞增多，以及血中出现不成熟细胞等。有的患者苯中毒与接触的剂量成正比，有的则与个体敏感性有关。 物理因素 X射线、放射性核素或中子能穿过细胞，通过电离辐射破坏细胞内的DNA和蛋白质合成，抑制或延缓细胞的增殖。由电离辐射诱发的骨髓衰竭呈剂量依赖性。全身放射1-2.5Gy，可引起骨髓增生不良；10Gy可使受照者死亡。无论是全身照射还是局部照射都可造成造血干细胞和微环境的损伤，从而引发再障。日本原子弹爆炸后4-7年，共发现再障156例。 生物因素 目前已知多种病毒与再障的发生有关，如肝炎病毒，EB病毒，微小病毒B19，巨细胞病毒等。其中肝炎病毒引发的再障较为常见。肝炎后骨髓多有粒、巨祖细胞的减少，肝炎病毒可引起机体免疫功能异常，其抗体可阻碍正常造血干细胞的分化。有学者报道，感染肝炎病毒的再障患者的血清可抑制正常造血干细胞的增生。此外，肝炎后造血抑制的机制可能为肝脏解毒能力受损，使骨髓易受到某些化学药物的损伤。 其它 现在妊娠并发再障的病例报道有所增加。 发病机制不明 再障的发病机制非常复杂。目前认为，再障是一组异质性疾病，不能用单一的原因进行解释。可能的发病机制有：造血干/祖细胞缺陷，免疫异常损伤造血干/祖细胞和微环境，造血微环境功能缺陷，以及遗传易感性。 造血干/祖细胞缺陷：有报道再障患者的长期培养启动细胞（LTC-IC）明显减少或缺乏，这些细胞为CD34+，具有自我更新并能在体外长期培养的细胞。体外培养的实验证明，再障患者的骨髓和血中粒-巨细胞集落生成单位（CFU-GM）、爆式红细胞集落生成单位（CFU-E）、巨核细胞集落生成单位（CFU-Meg）都减少。Maciejewaki在相同条件半固体培养体系中比较了再障患者及正常人CD34+细胞的种植（plating）能力，结果显示再障患者的爆式红细胞集落生成单位（CFU-E）及血中粒-巨细胞集落生成单位（CFU-GM）集落产率较正常降低了10-100倍。再障患者的病情严重性与造血干/祖细胞的缺少呈正相关。 异常免疫反应损伤造血干/祖细胞和微环境：随着细胞培养技术、免疫学及临床治疗学的发展，现在认为病的发生可能为已知或未知的因素，直接抑制了骨髓造血或通过免疫机制使多能干细胞或造血微环境受到损害，影响了造血。其中，免疫机制是发病机制中最为关键的。大量实验室资料支持以下的假设，在大多数获得性再障患者中，淋巴细胞是造血的原因。早报道重型再障患者（SAA）的淋巴细胞能够抑制造血祖细胞生长。其后，许多研究者证实SAA存在T细胞介导的集落生长抑制现象，去除患者的T细胞，有时能改善它们体外的集落形成能力。对T细胞受体（TCR）Vβ分析表，SAA中的T淋巴细胞群体可发生寡克隆扩增。这些克隆扩增的T细胞可能是导致骨髓抑制和干细胞增生不良的原因。再障患者血液和骨髓中活化的细胞毒性淋巴细胞主要是CD8+T细胞（T抑制细胞,Ts），其数明