医学遗传学生化遗传学.ppt

第八章 生化遗传学 1902年,Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一概念。 1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念,明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的,每个生化反应受控于一个特定的基因,一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能力,从而确立了生化遗传学这一领域. 1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究,提出分子病(molecular disease)的概念.;第一节 分子病 分子病（molecular diseases）由于基因突变导致蛋白质分子在数量或结构上产生异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称为分子病。 1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。 ;分子病的种类： 依据蛋白质功能可将其分为 1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症 3、免疫球蛋白病 4、膜转运蛋白病 5、受体蛋白病 6、胶原蛋白病;人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白病是常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理研究的较为清楚，是研究人类分子病的最好模型。 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多; 血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子合成异常而引起的疾病。;一、人类正常血红蛋白的结构与组成 正常血红蛋白——结合蛋白：血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin) ; ξ链相当于原始的α链，ε链相当于原始的β链。 肽链上氨基酸按一定方式卷曲成α螺旋,N－C端分成8个螺旋段，各段经H键或离子键相互靠扰，形成三维空间，则非极性氨基酸位于内部，极性氨基酸在外部，血红素位于肽链折叠的口袋中，这位置可结合O2、CO2等。 ;Hb：三、四级结构 肽链+血红素→ Hb单体→四聚体;不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白 血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段 Hb Gower1 ζ2ε2 胚胎 Hb Gower2 α2ε2 胚胎 Hb Portland ζ2Gγ2，ζ2Aγ2 胚胎 Hb F α2Gγ2，α2Aγ2 胎儿 Hb A α2β2 成人 Hb A2 α2δ2 成人 ; 在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出现，并且有规律地相互更替。 胚胎早期：先合成?、? 同时或稍后合成?、?组成 HbGower1 ?2?2 HbGower2 ?2?2 HbPortland ?2?2、HbF ?2?2 8周以后： ?、?渐消失， ?达高峰，因此HbF ?2?2上升而且开始合成? 36周后： ?急速上升，?速度下降，且大量合成? 出生3个月后： ?迅速降低 HbA 占优势在整个过程中，各Hb消失是很协调的。 ;ξ;二、珠蛋白基因的结构与表达 珠蛋白基因特点： 排列紧密，有共同起源，含有假基因 α珠蛋白基因簇：控制α类链合成 β珠蛋白基因簇：控制非α链合成 珠蛋白基因定位 类α珠蛋白Gene定位——16p13。 类β珠蛋白Gene定位——11p15。;?基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个?基因，1个?基因，以及2个假基因ψ?、ψ?1；基因排列顺序为：5′-?-ψ?-ψ?1-?2-?1-3′，总长度为30kb。 每个α基因有3个外显子和2个内含子。 ;?基因簇：位于11号染色体短臂，每条染色体上有?、G?、A?、ψ?1、?、?，总长度为70kb，每个基因排列顺序为：5′-?-G-A? -??-?-?-3′，总长度为70kb ?基因有3个外显子和2个内含子。 ;基因结构: 非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、 IVS2） α珠蛋白基因： IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。 β珠蛋白基因： IVS1含130bp，位于30和31密码之间， IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。;基因表达