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首次完整切除肿瘤是提高疗效的关键, 完整与否直接与预后相关。 完整的概念中, 一般认为至少应距肿瘤边缘2cm以上, 单纯剜出或局部切除是不够的, 如有周围组织及脏器受累应一并切除, 5 年生存率可达65.2%。 * * 对于发生在软组织的肿瘤, 寻找其细胞起源是诊断和治疗的关键, GIST治疗的进步也在于此。由于c-K IT 原癌基因产物、表达CD 117的KIT蛋白酪氨酸激酶见于95%以上的GIST患者并在其致病过程中KIT(或PDGFRA)突变起着关键作用, 引发学者们以K IT 蛋白酪氨酸激酶受体作为分子靶寻找特异性抑制药物。 格列卫是第一个，也是唯一一个治疗GIST有效的药物格列卫)酪氨酸激酶受体抑制剂, 原是针对慢性粒细胞白血病的分子起因设计的, 是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂。 * 在分子水平，伊马替尼靶向KIT、Bcr-Abl和PDGFRA/B酪氨酸激酶区的特定部位。 基于伊马替尼对Bcr-Abl的作用，其在GIST治疗中可能的作用机理如下： 伊马替尼是一种ATP类似物，但其与KIT亲和力更强，可以竞争性结合在KIT的ATP结合位点上；而KIT酪氨酸激酶的活性依赖其ATP酶的活性；伊马替尼与KIT的结合阻止了其与ATP的结合和水解反应，从而抑制了KIT酪氨酸激酶的作用：阻断了通过磷酸化才能被激活的KIT下游底物； 最终中断了由KIT激活的下游信号转导的通路。 Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate–a new oral targeted therapy. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen B, Griffin JD. Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease. Oncogene. 2002;21:3314-3333. 尽管伊马替尼治疗GIST 疗效明显, 但随着伊马替尼治疗GIST 时间的延长, 患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一个棘手的问题。 * G I S T Gastrointestinal stromal tumors 胃肠道间质瘤 胃肠道间质瘤 (gastrointestinal stromal tumors GIST) 概念 胃肠道间质瘤(GIST)是一组来自胃肠间质组织的恶性肿瘤, 与消化道上皮性肿瘤相比, 间质肿瘤占比例很少, 但在消化道间叶性肿瘤中, GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。 其起源尚不肯定, GIST目前被定义为一组独立起源于胃肠道间质干细胞-Cajal细胞(ICC)的肿瘤, 由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成。 GIST临床特点 发病部位 Corless CL et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813-3825 GIST的临床特点 性别：男女无差异 年龄：55-65岁，中位60岁(17-84岁) 小肠GIST的恶性度超过胃GIST GIST转移的主要部位：肝脏、腹膜、骨、肺 GIST: 评估恶性风险 低风险肿瘤也可能发生转移 可以说没有良性GIST：在初次诊断后，30年或更多年后仍可有复发 风险 大小 核分裂像 高度 任何大小 10/50HPF 10cm Any rate 5cm 5/50HPF 中度 5-10cm 5/50HPF 低度 5cm 6-10/50HPF 低级 2-5cm 5/50HPF 极低 2cm 5/50HPF HPF，high power field 高倍视野 Reprinted with permission from Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459-465. 原发GIST 中度高度风险原发GIST的大体病理学特征 肿 瘤 胃粘膜 Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD. 复发或转移GIST 位于腹膜的转移性GIST（术中） Image reproduced with permission of C. Corless. MD. PhD. 发生于胃的GIST GIST的发病机制 原癌基因C-kit功能突变及PDGFRA（血小板源性生长因子受体）的突变，使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤。 C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反应的最佳预测指标 GIS