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生物技术制药 第五章 抗体制药 第一节 抗体概述 一、抗体的概念 1890年，Emil von Behring发现白喉抗毒素，建立了血清疗 法，开创了抗体制药。 1937年，Tiselius用电泳法 将血清蛋白分离为白蛋白、 α、β、γ球蛋白，并证明抗 体活性主要存在于γ球蛋白 组分。 抗体：是能与相应抗原特异性结合 具有免疫功能的球蛋白，又称为免 疫球蛋白(immunoglobulin, Ig) 。 抗体的产生：机体免疫系统受抗原 刺激后，B淋巴细胞被活化增殖和分 化为浆细胞，由浆细胞合成和分泌。 二、抗体的基本结构 抗体分子3D结构 基本结构：由四条肽链组成的Y形结构 1、重链和轻链 重链(heavy chain, H链): 由450- 550个氨基酸残基组成，分子量约为 50~75kD，含4~5个链内二硫键； 轻链(light chain，L链) ：由214个氨 基酸残基组成，分子量约为25kD ； 两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键相连。 2、可变区和恒定区 可变区(variable region, V区) ： H链和L链N端约110个氨基酸序列 变化大，称为可变区。H链和L链 的可变区分别称为VH和VL ； 恒定区(constant region, C区) ：除 了V 区，靠近C端的其余氨基酸序列 相对稳定，称为恒定区。H链和L链 的恒定区分别称为CH和CL 。 可变区可分为高变区和骨架区 高变区(hypervariable region, HVR)： 高变区：V 和V 各有三个区域的氨 H L 基酸组成和排列顺序高度可变 分别用HVR1、HVR2和HVR3表示 三个高变区共同组成Ig 的抗原结合部位，故高变 区又称为互补决定区 (complementarity determining region, CDR) 分别用CDR1、CDR2和 CDR3表示。 骨架区(framework region, FR)： FR1 FR2 骨架区：高变区之外的区域， FR3 FR4 氨基酸组成和排列顺序相对不易 变化 分别用FR1、FR2、FR3和 FR4表示。 3、铰链区(hinge region) 铰链区：可以伸展弯曲，有利于与 不同距离的抗原结合。 富含脯氨酸，位于CH1和CH2之间。 4、功能区 功能区(domain)：Ig分子的肽链通过链内二硫键折叠成 数个球形结构域，各自具有特定功能，称为功能区。 轻链：V 和C L L 重链：V 、C 1、C 2、C 3 ， H H H H IgM和IgE 多一个CH4 抗原结合部位 免疫球蛋白的功能区 5、抗体的水解片段 三、抗体多样性的产生 据估计，人类基因只有30,000个，如何合成各种各样 的抗体分子，以应对千变万化的抗原？ 1、免疫球蛋白胚系基因结构 V 区：V 、D 、J片断 H