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变更管理和稳定性研究 拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽 产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规 针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与 药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节， 所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保： 并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。 变更管理 目的 上市 新产品 新的包装规格 新规格（含量） 撤销 产品 特定的包装规格 特定的规格（含量） 其它 … … 变更所涉及到的范围 其它 产品外观 产品的成份组成/质量标准/有效期 产品的生产工艺和生产过程 取样、分析检测方法/放行程序 初级包装材料 成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更 包装材料设计样稿和内容的变更 其它在政府注册、备案的技术文件的变更 技术变更 变更管理协调员 变更后续行动的执行 行动列表上变更行动的执行人 变更行动的执行人 申请者 变更的发起 变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪 变更行动的反馈 变更可能涉及到的部门 公司中各个部门 变更执行过程中各部门的职责 提交变更申请 给出变更申请编号 发放变更申请表给相关部门 相关部门给出各部门的反馈信息 变更申请是否批准 准备变更行动列表 行动的落实 变更的完成 变更全过程的批准 变更全过程完成的反馈 变更执行情况的跟踪 变更程序的流程 职责： 范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变 变更的发起 工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门 变更执行 工程部 变更可能涉及到的部门 使用部门，工程部，质量部和其它相关部门 任务或措施： 再确认 再验证 校准 风险评估 技术变更 2007-2008年变更回顾 依据： 中国药典附录：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 SFDA： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 欧盟: I 、II类变化的资料规定1084/2003及1085/2003 FDA：变更备案的管理规定21CFR 314.70 ICH: a) 新的原料药、制剂的稳定性试验； b) 稳定性试验： 新药物制剂的要求 稳定性研究 目的： 在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性研究 术语： 承诺批： 在注册申请时，承诺在获得批准后，开始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产规模的批次。 气候带：根据常规的年度气候状况ICH将全球划分为4个区。在中国上市的产品采用气候带II做为标准条件。 稳定性：当在上市包装的条件下贮存，在整个药品的有效期内，药物的特性和/或性能始终在生产者规定的限度内。 稳定性研究 国际气候带： 气候带 温度（oC） 相对湿度（%） I 温带 21 40 II 地中海气候、亚热带 25 60 III 干热带 30 35 IVa 湿热带 30 65 IVb 极湿热带 30 75 稳定性研究 稳定性试验类型： 加速试验 影响因素试验 长期试验 中间试验 进行中稳定性试验 (跟踪稳定性试验) 稳定性研究 加速试验： 在夸张的条件下，引发药物的化学降解或物理变化加速进行。从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径，推断有效期和评估产品在短期偏离标签贮存条件时的影响。研究结果应和有效期的质量标准比较。 试验条件： 包装： 市售包装 贮存条件： 40oC ＋ 2oC, 75％ ＋ 5％ 试验点： 至少3个试验点 1，2，3，6 个月 （用于官方注册） 0，3，6 （用于变更后的内部决定） 稳定性研究 影响因素试验： 在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。仅用于对结果的评估。 试验条件： 高温： 60oC 高湿： 25oC， 90％＋ 5％ 强光照射： 4500lx ＋ 500lx 稳定性研究 长期试验： 在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供数据。研究结果应和有效期的质量标准比较。 试验条件： 包装： 市售包装 贮存条件： 25oC ＋ 2oC, 60％ ＋ 5％ 试验点： 0，3，6，9，12，18，24，36，48，60 个月 稳定性研究 中间试验： 在偏离预期贮存条件/标签贮存条件，但又比加速试验宽松的条件下进行的。（在加速试验条件下，6个月内样