肿瘤转移机制及相关治疗PPT.pptVIP

TIMP蛋白水解酶系统(2) 实体瘤中，MMP升高与肿瘤的进展与预后相关，前列腺癌MMP/TIMP比率升高与肿瘤的分期晚、分化差有关； 乳腺癌中MMP-2、MMP-9活性较纤维腺瘤明显升高；小细胞肺癌中MMP-3、MMP-11、MMP-14表达升高与生存率下降显著相关。 PA蛋白水解酶系统 PA将纤溶酶原转换为纤溶酶，以降解血凝块中的纤维蛋白和ECM中的LN、FN成分。肿瘤细胞产生PA，降解正常血管ECM，介导MMP的作用。 PA分为尿激酶型（uPA）和组织型（tPA），属于丝氨酸蛋白酶家族，uPA在组织重构过程中发挥关键作用。肿瘤细胞分泌uPA 或表达uPA 受体的水平，与其降解ECM及浸润能力呈正相关，抗uPA的抗体能够抑制这种作用。 VEGF和bFGF能诱导uPA及其受体的表达。 PAI蛋白水解酶系统 PAI属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，PAI有PAI-1、PAI-2和PN-1三种亚型，由不同的细胞产生。PA与 PAI以非共价健结合，形成复合物，特异性抑制PA的活性。 将PAI的基因转导肿瘤细胞后，发现它可明显抑制肿瘤细胞的转移能力。已有动物实验显示PAI具抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长的作用。在肿瘤血管新生和肿瘤侵袭、转移过程中PA及其抑制剂PAI系统有重要的作用 (四)肿瘤血管生成和调节因子(1) 肿瘤血管生成（Angiogenesis）是原发肿瘤持续增殖和肿瘤细胞转移的首要条件。步骤：①血管下ECM溶解；②内皮细胞激活，向肿瘤组织延长；③内皮细胞迁移、增殖；④内皮细胞管化、分支并形成血管环；⑤形成新血管外膜。 血管生成刺激因子和抑制因子之间的平衡失调，是肿瘤血管生成表型转换的主要原因。VEGF、bFGF和Angiostatin、Endostatin是目前研究较为广泛的血管生成的正负调控因子。 (四)肿瘤血管生成和调节因子(2) 刺激新血管生成的血管生成因子主要是一大类生长因子或细胞因子类的多肽物质，包括成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子和基质金属蛋白酶家族成员（MMP-2、MMP-9）等，这些物质直接或间接引起血管膨胀、内皮细胞变形、毛细胞血管芽生。 血管生成的抑制性调节因子包括血小板反应素、血小板因子4(PF-4)、TIMP、血管抑素（Angiostatin）和内皮抑素（Endostatin）等。 血管生成刺激因子（血管内皮细胞生长因子 VEGF） VEGF是一种血管内皮细胞有丝分裂素，特异性和血管内皮细胞结合。生物学功能有：①刺激内皮细胞增殖并促进血管生成；②增加微循环中大分子物质渗透性，是肿瘤血管高通透性的主要原因，为肿瘤细胞提供营养供应。VEGF以扩散型和结合型的形式存在，与三种表达在血管或淋巴管内皮细胞上的特异性和高亲和力的酪氨酸激酶受体结合发挥作用，VEGF及其受体VEGFR的分布和主要作用如下 VEGF及其受体的分布与作用 VEGFR 配体 主要分布 主要作用 VEGFR-1 VEGF-A、B ；肿瘤血管内皮；调节肿瘤血管生成，影响微血管的量 VEGFR-2 VEGF-A、D； 原发肿瘤细胞、肿瘤血管内皮表面表面 ； 调节肿瘤血管生成 VEGFR-3 VEGF-C、D ；淋巴内皮表面 ；调节肿瘤淋巴管的生成 血管生成刺激因子（血管内皮细胞生长因子 VEGF） VEGFR与配体结合后发生自主酪氨酸磷酸化，激活PLCγ，水解PIP2， IP3和DAG，其中DAG可激活胞浆中PKCβ并固定在胞膜上，PKC介导内皮细胞生长，血管渗透性增加 VEGF通过旁分泌途径联合调控血管内皮细胞分化和血管生成。受体与配体结合特征性地导致细胞内Ca2+浓度的升高，达正常的4倍以上 血管生成刺激因子（ 硷性成纤维细胞生长因子 bFGF ） bFGF有多个亚型，目前研究主要为18Kda的亚型。 IL-2、INFα等促进bFGF的表达。 作用①刺激VEGF分泌，协同作用；②诱发血管前改变；③诱导蛋白水解酶、尿激酶血浆素受体产生；④提高血管内皮细胞的抗凋亡能力。 肺癌、白血病、神经胶质瘤等有bFGF及其受体的高表达，胃癌组织bFGF的mRNA高表达与预后差有关，肺癌的发生和预后与bFGF受体关系密切。bFGF及其受体同时表达的消化道肿瘤发生浆膜层浸润、淋巴转移多见 血管生成抑制因子（ 血管抑素 Angiostatin ） Angiostatin是一种有效的抗肿瘤因子。产生的主要途径有：①某些肿瘤细胞分泌蛋白酶降解纤溶酶原；②纤溶酶原经基质金属蛋白酶转化而产生 Angiostatin具有强大的抑制血管生成的作用，Lewis肺癌小鼠血清和尿中的Angiostatin特异性地抑制血管内皮细胞的增殖；Angiostatin在动物体内抑制内皮细