表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用PPT.ppt

表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用 邱 林 MD.PhD 哈尔滨血液病肿瘤研究所 . 遗传学在肿瘤诊断和治疗中的应用 RT-PCR FISH 伊马替尼 Ph染色体 表观遗传学 在不改变基因序列的基础上，通过基因修饰及蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子的相互作用而影响和调节基因的表达和功能，这种影响是可遗传的，也是可逆的。 主要包括：基因组印记、DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA干扰等。 表观遗传学 DNA甲基化 DNA甲基转移酶 正常人的甲基化状态 GR?NB?K，APMIS 2007：115 调控基因表达 表观遗传学修饰 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤 发生 抑癌基因沉默 原癌基因活化 DNA甲基化 组蛋白修饰 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 Galm, blood Review 2006:20 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 Vaissie`re Mutation Research 2008:659 肿瘤细胞中常见异常甲基化导致基因沉默 Pathway Genes 细胞周期 Rb, p14, p15, p16, p73 细胞侵润和黏附 E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL 凋亡调节 DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1 DNA 损伤修复 O6MGMT, hMLH1, BRCA1, GSTπ 生长因子 RARβ2, CRBP1, SOCS-1, SOCS-3, ER Galm, blood Review 2005 DNA的甲基化的检测 甲基化芯片 甲基化特异性PCR 亚硫酸氢盐序列分析 限制性酶切扫描技术 表观遗传学与癌症的进展 正常上皮细胞 发育异常 原位癌 转移癌 癌症 全基因组甲基化水平 CpG岛甲基化水平 组蛋白修饰失平衡 肿瘤中异常的表观遗传学改变 表观遗传学改变 CpG岛高甲基化 基因组低甲基化 miRNAs高甲基化 组蛋白修饰异常 结肠癌 + + + + 乳腺癌 + + + + 肺癌 + + + 神经胶质瘤 + + + 白血病 + + + + 淋巴瘤 + + + + 膀胱癌 + + + + 肾癌 + + + 前列腺癌 + + + 食管癌 + + 胃癌 + + + + 肝癌 + + + 肿瘤类型 GR?NB?K，APMIS 2007：115 早期诊断 检测血清或组织液中CpG岛的超甲基化 例：尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的诊断 治疗 通过去甲基化或去乙酰化转移酶抑制剂，间挨计划CpG岛超甲基化可作为化疗、激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准 例：MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准 预后 CpG岛超甲基化可作为化疗、激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准 例：MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准 肿瘤 表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用 Esteller, N Engl J Med 2008:358 甲基化检测的优点 取材方便：尿沉淀，血浆，痰，血液，等 检测的是DNA，稳定不易降解。 正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别，而非量的区别，检测具有高度的特异性和敏感性 抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生，适合早期诊断。 DNA甲基化与肿瘤诊