头颈肿瘤的免疫治疗课件.pptVIP

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors） 人体会利用一些检查点来抑制免疫反应，并通过这种方式减少了正常人体组织的破坏，否则在面对外部刺激时会发生不受控制的免疫反应。而肿瘤细胞可以通过免疫检查点，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤，生长不受控制。 免疫检查点抑制剂通过阻断这些正常的免疫调节途径，增强T细胞激活，从而加强免疫监控和肿瘤细胞清除。 肿瘤免疫的“油门”与“刹车” T细胞含有两种不同机制的抗肿瘤免疫信号通路，即免疫共刺激信号通路（油门）与免疫共抑制信号通路（刹车），两者共同组成肿瘤细胞免疫的“检查点”。 FDA批准上市的免疫检查点抑制剂药物 PD-1（程序性死亡受体-1）在多种不同种类肿瘤中被评估，PD-1的配体有PD-L1和 PD-L2，在正常组织中表达后抑制T细胞的活化。包括头颈鳞癌在内的多种肿瘤能够表达PD-L1，从而导致肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。 Pembrolizumab（派姆单抗）是人源化特异性IgG4 单克隆抗体。在复发或转移性HNSCC病人中进行了I期的临床试验。入组了经过预处理的150名患者(37.9%的转移性疾病的病人已接受至少三线的治疗)，总体反应率（ORR）为24.8%，其中包括一例完全缓解。中位反应持续时间约为7.3 - -25.1周。 Durvalumab，一个IgG1抗PD-L1单抗，在一个包含了62例复发或转移性HNSCC的临床研究中，总反应率为12%，并且持续反应期间达到了预期（4-4.3周）。更进一步的研究还在进行中（未上市）。 由施贵宝公司研发的nivolumab（尼鲁单抗），为高度亲和性全人源化特异性IgG4 单克隆抗体，是另一种PD-1抑制剂，目前有关HNSCC的临床研究的疗效正在评估中，目前为止还没有具体数据回报。 PD-1单抗常见的副作用与典型的细胞毒性化疗的副作用差不多，如恶心和血细胞减少。最常见的副作用是疲劳，通常为1-2级。然而有一种正常组织发生的免疫介导的毒性，包括严重结肠炎、肺炎、肝炎、下垂体炎、皮炎，这些不良事件发生在接受PD-1或PDL-1抑制剂治疗后不到5%的患者。 疫苗 人乳头瘤病毒(HPV)高危型(16/18亚型)感染与头颈部鳞状细胞癌,尤其是口咽鳞状细胞癌的发生密切相关。 HPV相关的头颈部鳞癌促进了HPV疫苗的发展。目前市售的疫苗有两种，预防16型和18型两种高危型的二价HPV疫苗，预防16，18，31，33，45，52 和58型的九价HPV疫苗。 这些疫苗不会治疗现有的与HPV有关的损害，并且对HPV相关的恶性肿瘤也没有任何作用，因为他们不能诱导溶细胞的T细胞反应。 HPV特异性免疫治疗：目前正在开发针对人乳头状瘤病毒感染的细胞，使其产生细胞免疫，清除现有的人乳头状瘤病毒，消除已经存在的与人乳头状瘤病毒相关的病变，并防止新病变的形成。 目前HPV阳性的头颈部鳞癌的治疗方法 针对HPV的免疫疗法和激活癌基因蛋白。 我们设计了一个I期开放式临床试验，研究评估INO-3112的安全性、耐受性和免疫原性在HPV相关的头颈部鳞癌。 INO-3112由6mgVGX-3100加1mg IL-12组成。 每隔三周肌肉注射一次。 VGX-3100是一种新型的高度特异性的针对HPV16/18亚型的DNA疫苗。 患者被分为两组，I组：治疗之前或者之后行手术治疗；II组，治疗之后行同步放化疗。 前期的数据结果显示疫苗是安全的，没有3级以上的或者需要急诊治疗的不良反应发生。 最常见的不良反应是注射部位疼痛(n = 11)，局部红疹(n = 4)和血肿/ 肿胀(n = 2,每个)。 在样品测试日期，5个可评估患者中的4个，HPV16/18的抗体滴度与基线相比显著提高。 10个可评估患者中的9个表现出HPV特异性细胞增加。 8个患者中的7个在HPV特异性CD8+T细胞激活的同时溶解蛋白质(颗粒蛋白酶和穿孔蛋白)的产生增加。 所有参加测试的患者至少在一项试验中有阳性的细胞免疫反应。 还有其他的头颈部鳞癌的治疗性疫苗进入临床观察的高级阶段，包括ADXS11，一类减毒的产单核细胞的李斯特氏菌。 该疫苗已被表明可以减少调节性T细胞生成并且使移植HPV-TC-1肿瘤小鼠病灶消退。 一个II期的临床试验入组了已预约进行手术的HPV16阳性的口咽鳞癌患者，临床分期II-IV期之间。患者在手术前将接受疫苗的新辅助治疗，并将在手术后对免疫反应进行评估。主要终点是变化在HPV E6、E7特异性CD8阳性细胞毒性淋巴细胞反应。 细胞p16蛋白的过表达是HPV相关癌症的标志。这种蛋白会在肿瘤中优先表达，p16是一个有吸引力的疫苗靶点。 免疫疗法与化疗等传统疗法相结合是改善那些HPV相关头颈鳞癌的患者的预后和生活质量的另一种选择。 癌症免疫疗法是