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血清学肝纤维化四项指标的应用 郑州安图生物工程股份有限公司 0371目录 肝纤维化简述 肝纤维化诊断方法 肝纤四项指标的应用 肝纤四项检测方法的发展 安图生物肝纤四项产品应用常见问题 肝纤维化简述——定义 肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程。肝纤维化是慢性肝病的共同病理学基础，随着各种不同的慢性肝脏疾病的进展可逐渐形成肝纤维化 。 引起肝纤维化的病因消除后――早期肝纤维化可完全恢复，肝硬化则不易复原。 肝纤维化简述——定义 需要认识、注意和区别的是： （1）肝纤维化既是一种病理状态，又是一组临床和病理学的综合征； （2）肝纤维化是一种主动性过程； （3）创伤修复与损害的双重因素； （4）与肝纤维化增生性疾病、肝硬化的区别。 轻―――肝纤维化　　重―――肝硬化 （不同之处――――肝小叶结构是否完整） 肝纤维化的研究经历了漫长的时期，大致可归纳为三个历史阶段： (1)2O世纪6O年代前，为形态学描述研究时期(dis-eriptive peroid)，主要为肝脏结缔组织含量增加的大体病理改变，结缔组织观察限于不溶性纤维，被认为是一种稳定的无活力的结构； 肝纤维化简述——研究历史 (2)20世纪60～80年代初，为生理研究时期(physi—ologic period)，研究涉及结缔组织成分的理化性、免疫性、超微结构；ECM 的形成与降解；细胞间相互作用；细胞因子的作用等方面。此阶疑的研究主要为动物实验及细胞培养系统的观察，且大多为定性观察。此期间有几次国际肝纤维化学术会议，其中较有影响的如1973年在德国Freiburg召开的肝脏的胶原代谢会议；1979年在意大利Fuggi召开的肝纤维化免疫病理研讨会及1980年在德国Munster召开的人类正常肝脏和纤维化肝脏的结缔组织研讨会等； 肝纤维化简述——研究历史 (3)20世纪80年代后，为动力学研究时期(kinetic period)，已步入活体研究，并在细胞和分子水平进行定量改变观察，其中涉及到肝纤维化形成的网络学说及其反馈调节系统；相关基因表达及其改变；肝星状细胞(HSC)在肝纤维化过程中作为主要效应细胞及其转化；人体肝纤维化疾病的多领域协同研究等。此期间，除1985年在日本Matsue召开的肝纤维化的病理和生物学，1989年在美国California召开的结缔组织生物学和肝脏的学术会议外，在许多国家或国际消化系统疾病和肝脏疾病学术会议中，都把肝纤维化列为专题进行交流研讨，可见有关肝纤维化的研究已受到普遍的关注和重视。 肝纤维化简述——研究历史 1. 单核-巨噬细胞 在肝纤维化的启动阶段，Kupfer细胞受到刺激激活，释放大量的细胞因子，如转化生长因子（TGF-β、TGF-α）、肿瘤坏死因子（TNF- α）、白细胞介素-1（IL-1）、血小板衍生因子(PDGF)、中性粒细胞趋化因子（CINC）和集落刺激因子（CSF）等。这些均可激活肝星状细胞（HSC），使其转化为肌成纤维细胞，同时通过旁分泌和自分泌作用，使HSC增殖，合成大量的细胞外基质（ECM）。ECM分泌增加，降解减少，因而在肝内大量沉积，肝纤维化逐渐形成。 肝纤维化简述——肝纤维化的形成机制 2. MMP和TIMP 由于近年来肝纤维化机制研究取得进展，细胞外基质分解酶即基质金属蛋白酶（MMP）以及金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloprotein -ases，TIMP）的重要性逐渐引起人们的重视。MMP是一组金属依赖性蛋白酶，以细胞外基质蛋白为其作用的主要底物。其作用是降解肝细胞外基质。 肝损伤早期，MMPs中的明胶酶A（MMP2）、明胶酶B（MMP9）和基质分解素（MMP3）降解正常的基底膜，使星状细胞失去正常的由Ⅳ型胶原、层粘蛋白和蛋白多糖构成的基质环境，无法保持静止状态。激活的星状细胞大量增殖产生大量细胞外基质。MMP通过尿激酶纤溶酶原（uPA）水解激活，而PAI-1为其主要负向调节因子，它可阻止纤溶酶原转化为纤溶酶，从而使MMP不能被激活。而TIMP作为MMP抑制剂，即使MMP被激活状态，也可被抑制。 在肝损伤后，TIMP-1和TIMP-2的表达开始迅速而显著地增加，并且保持持续增加。其作用是抑制MMPs的表达，从而抑制细胞外基质降解 。 肝纤维化简述——肝纤维化的形成机制 从生理角度看，肝损伤时肝内纤维结缔组织增生是一种对损伤的正常修复反应。 ? 肝小叶结构紊乱，肝细胞数量减少，肝功能降低 过度增生 ?