第三章_第1节拟胆碱药2..ppt

拟胆碱药 2 一、什么是拟胆碱药？ 具有与乙酰胆碱相似作用的药物。 本类药物吸收后一般能使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血管痉挛性疾病等 二、拟胆碱药的分类 按照作用机制不同分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。 3 神经系统 乙酰胆碱使我们变得如此淡定：　　　　眼神温和——缩瞳；　　容易近视（看书太多了）——睫状肌收缩；　　口水较多（不爱上火）——腺体分泌旺盛；　　心平气和（血压低、心率慢）——负性作用；　　饮食规律（到点肚子里就咕噜咕噜叫）——胃肠平滑肌收缩；　　二便通畅——逼尿肌收缩，而外括约肌松弛。　　  5 神经种类 递质 运动神经纤维 乙酰胆碱 副交感神经 节前纤维 节后纤维 交感神经 节前纤维 节后纤维 去甲肾上腺素 其他递质：组胺，包括H1(导致过敏)、H2(消化系统疾病)、H3 (中枢神经系统)受体。 6 ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 9 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱　Bethanechol Chloride (±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 3 2 1 10 乙酰胆碱(ACh)结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 11 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 β α 五原子规则 12 M受体激动剂的临床应用 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。本类药物吸收后一般能使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加 主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 青光眼？ 青光眼，是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的常见疑难眼病。特征就是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退，失明只是时间的迟早而已，在急性发作期24-48小时即可完全失明。青光眼属双眼性病变，可双眼同时发病，或一眼起病，继发双眼失明。 14 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 15 生物碱类M受体激动剂 名称 结构式 临床应用 毒蕈碱 Muscarine — 毛果芸香碱 Pilocarpine 青光眼 槟榔碱 Arecoline 驱绦虫药，泻药 16 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病 什么是阿尔茨海默病？？？ 阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。正常情况下，基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90%。 18 作用于乙酰胆碱酯酶的药物 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能，是临床使用的抗胆碱酯酶药，用于重症肌无力和青光眼。 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长时间内造成AChE的全部抑制。如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。多用作杀虫剂和战争毒剂。 乙酰胆碱酯酶复活剂 19 乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域 20 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE 可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 酰化酶的水解 游离酶 21 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 22 溴新斯的明的发现 23 与乙酰胆碱酯酶的作用过程 24 溴新斯的明的同型药物 溴新斯的明 溴吡斯的明 苄吡溴铵 地美溴铵