第十一章毒作用机制-黄1.ppt

第十一章 毒作用机制;掌握外源化合物的增毒现象 熟悉外源化合物的主要毒性机制 终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性;研究毒效应机制应明确;研究中毒机制的步骤;产生毒性可能的途径; 毒物进入机体，与机体发生多种相互作用，最终引起毒作用的过程。 最直接的途径，即化学毒物在机体重要部位出现，不与靶分子作用。 如过量的糖进入肾小管。;毒物是如何进入机体的 如何与靶分子交互作用 机体是如何应对各种侵害的 ; 中毒是有毒化学物与机体交互作用，导致机体的功能或结构产生不良改变的结果。 除与机体自身有关外，主要取决于化学物暴露的程度与途径。;中毒表现多种多样，毒性机制不一; 复杂的毒性反应 首先，毒物转运到一个或多个靶部位。 然后经毒物与内源靶分子交互作用，触发细胞功能和结构的紊??。 随后细胞启动修复机制。 当紊乱超过修复能力或修复功能低下时，毒性出现，如组织坏死、癌症和纤维化。;第一节 毒物从暴露部位到靶组织的转运及终毒物的形成; 是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能改变而表现出毒性的物质。; 终毒物是毒物本身（母化合物）或是毒物的代谢产物。毒物经代谢或生物转化后表现出毒性或毒性增强的过程称为增毒或代谢活化。（toxication or metabolic activation) ; 使生物学微环境发生了不利于机体的 变化； 化学结构发生了不利于机体的变化； 通过生物转化而获得更有效地与特定 受体或酶相互作用的结构特征和反应 性。 ;1、乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血钙, 可因草酸钙沉淀而导致肾小管堵塞。 2、有机磷杀虫剂对硫磷转化为一种高活性的胆碱酯酶抑制剂对氧磷； 3、杀鼠药氟乙酸盐在柠檬酸循环中转变为一种抑制顺鸟头酸酶的假底物氟柠檬酸。 ;增毒使外源化学物转变为; 毒物进入大循环前的排除； 从作用部位分布到其他部位； 排泄与解毒。;原外源化合物作为终毒物 铅离子 河豚毒素 TCDD 异氰酸甲酯 HCN CO 外源化合物的代谢物作为终毒物 苦杏仁苷 → HCN 砷酸盐 → 亚砷酸盐 氟乙酰胺 → 氟柠檬酸 1，2－亚乙基二醇 → 草酸，乙二酸 己烷 → 2，5－己二酮 乙酰氨基酚 → N－乙酰－p－苯醌亚胺 CCl4 → CCl3OO● 苯并（a）芘（BP） → BP－7，8－二醇－9，10－环氧化物 苯并（a）芘（BP） → BP自由基阳离子;过氧化氢 敌草快，阿霉素，呋喃妥英 → 羟基自由基（HO●） Cr（Ⅴ），Fe（Ⅱ），Mn（Ⅱ），Ni（Ⅱ） → 过氧亚硝基（ONOO－） 百草枯→O2－●＋NO● 内源化合物作为终毒物 磺胺类药物 → 白蛋白结合的胆红素 → 胆红素 CCl3OO● → 不饱和脂肪酸 → 脂质过氧自由基 CCl3OO● → 不饱和脂肪酸 → 脂质烷氧自由基 CCl3OO● → 不饱和脂肪酸 → 4－羟基壬醛; 含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。;亲电物的形成机理;①插入一个氧原子，该氧原子从其附着的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性;②共轭双