遗传药理学PPT PPT.ppt

药物代谢酶变异的类型和原因 药物代谢的差异实质上是酶的变异 酶结构的变异——遗传性 酶活性调控机制的变异——环境性 酶含量(浓度)的变异——遗传性或环境性 遗传变异与药物吸收 ? 先天性内因子缺乏 影响维生素B12的吸收，引起恶性贫血 ?乳糖酶功能低下 乳糖吸收不良，引起遗传性乳糖不耐受症 ?醛缩酶B缺陷 果糖吸收障碍，诱发腹痛 ? P-糖蛋白过量表达 MDR及某些药物的生物利用度降低 遗传变异与药物分布 ? 白蛋白(HAS)变异或缺失 血浆蛋白结合率高的药物作用增强 ? ?1酸性糖蛋白(AGP)变异 A、F1、S三种变异型对碱性药物的亲和力不同 基因遗传与环境因素 对药物作用的影响 及流行病学研究方法 双生子研究 同卵双生子(monozygotic twin, MZ)具有相同的基因组，差异由母体宫内或出生后的环境因素所致，该差异可作为环境对表型变异影响的量度 异卵双生子(dizygotic twin, DZ) 遗传特征不尽相同，但因有相同的出生顺序，出生时母亲的年龄相同，在环境方面比非双生子有更多的相似性，为评价基因的影响程度提供了量度 双生子安替比林半衰期与合子特性的关系 共同生活 分开生活 合子特性 安替比林t1/2 合子特性 安替比林t1/2 MZ 13.3 13.8 MZ 9.6 9.0 MZ 11.9 11.2 MZ 13.5 13.8 MZ 11.5 10.8 MZ 14.7 12.4 MZ 11.3 11.2 MZ 11.0 12.3 MZ 9.2 11.2 DZ 10.5 11.1 MZ 13.5 11.2 DZ 15.7 13.5 DZ 9.7 17.1 DZ 14.7 12.2 DZ 9.1 8.3 DZ 13.3 14.3 DZ 11.0 11.3 DZ 13.3 10.6 DZ 14.4 16.7 DZ 9.0 14.2 细胞色素P450酶系统(CYP)的遗传药理学 细胞色素P450酶系统(CYP)命名原则 CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级 酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度40%者归入不同家族，用阿拉伯数字表示，如CYP1~CPY4 将同源性55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A 根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示变异型，如CYP1A1*2 CYP450具有共同的结构特征 所有CYP450都含有一个非共价结合的血红蛋白 牢固地结合在细胞的内膜上，是一种内膜蛋白 均通过NADPH/NADH的还原等价物以及氧分子来氧化底物 哺乳动物的CYP450可分为3大类 线粒体P450，主要分布于肾上腺皮质细胞的线粒体，参与类固醇激素的生物合成，与药物或外来化学物质的内代谢无关 微粒体P450，主要存在于肝细胞和肾上腺皮质细胞的内质网，参与药物、致癌物、类固醇激素和脂肪酸的代谢，(CYP1、CYP2、CYP3、CYP4、CYP17、CYP19和CYP21) 线粒体和微粒体皆有分布的P450 存在于肝内或肝外组织，主要参与内源性物质的生物合成与代谢，如血栓素、前列环素、胆固醇、维生素D3和胆汁酸等(CYP5、CYP7A1、CYP7B1、CYP8、CYP24、 CYP27和 CYP51) P450的遗传多态性 (geneticpoly-morphism) 遗传多态性使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和CYP2D6的EM和PM CYP2D6是最具有多态性的酶系，有表型和基