关于阿尔茨海默病线粒体损伤机制的研究进展.docVIP

阿尔茨海默病线粒体损伤机制的研究进展 【关键词】 阿尔茨海默病；线粒体损伤；机制 　　阿尔茨海默病（AD）是临床较为常见的神经系统退行性病变，也是老年性痴呆的一种主要类型〔1～3〕。AD患者在出现神经元丢失、认知功能明显减退等临床病理症状之前，海马和大脑顶颞叶皮层的糖代谢出现异常，氧化磷酸化系统已遭到破坏〔4〕。由于能量代谢障碍是AD的基本病因之一，因此认为线粒体损伤是AD潜在的发病原因〔5〕。线粒体损伤引起的细胞凋亡亦与其他多种神经退行性疾病有关，如亨廷顿病、帕金森病、线粒体肌病等。线粒体不仅能合成ATP，还能产生自由基，并起到调节胞内凋亡通路的蛋白质的储藏库的作用。但线粒体呼吸功能紊乱和线粒体损伤引起细胞凋亡的机制及其诱发的应激性信号转导仍不清楚。本文就AD线粒体损伤、机制及线粒体损伤和AD发病机制之间潜在的关联作一综述。 　　1 AD中的线粒体损伤 　　1.1 电子传递链（ETC）的损伤 　　AD线粒体损伤最主要表现为ETC的损伤，而ETC损伤主要是电子传递酶——细胞色素C氧化酶（cytochrome C oxidase，COX）的缺陷，该缺陷在受神经纤维缠结影响的神经元中表现尤为突出。COX的异常会使反应性氧化物（ROS）含量升高、神经元能量存储减少并打破能量代谢平衡，COX活性的降低及其所导致的线粒体功能障碍会选择性损伤AD病人脑中的某些神经元〔6〕。现已证明β淀粉样蛋白（β amyloid,Aβ）可使COX活性降低，通常COX活性低的区域ROS引起的损伤会加重，但在AD病人脑中Aβ聚集的区域ROS的损伤减弱，这可能是因为Aβ通过下调ROS而使ETC活性降低，此种解释仍然需要解决AD脑中ROS量升高的起源问题。线粒体DNA（mtDNA）突变会导致ETC功能损伤，继而降低ATP合成量、增多毒性氧化自由基的合成量并破坏钙离子内环境的稳定，这些会持续加剧线粒体内蛋白及脂质的氧化并开启线粒体转运通道，此与神经元的衰老和死亡有关〔7〕。 　　1.2 mtDNA突变的增多 　　AD线粒体损伤其次表现为mtDNA突变的增多。mtDNA突变可以是遗传的也可以是后天发生的，通常具有组织特异性，即虽然mtDNA突变存在于所有组织，但只有一部分表现出致病性。mtDNA的突变会导致ETC活性的降低、加剧ROS对周围细胞成分的损伤。从AD病人死后组织中分离出的mtDNA D区点突变明显增多〔8〕，这些突变可能参与线粒体功能损伤、增加自由基的生成并提高细胞对凋亡的易感性。有研究提示，AD患者的ETC功能障碍存在于从血小板到脑的很多组织〔4〕，由此表明mtDNA突变似乎不能解释体内广泛发生的ETC异常；而另一种推测是mtDNA突变发生较早，随时间推移慢慢积累，干细胞是此突变基因克隆扩增的源泉，这或许可以解释体内广泛发生的ETC异常，与该推测一致的是有报道发现体内存在非等摩尔dNTP的区域mtDNA聚合酶、PolG错误率明显增高〔9〕，活体内dGTP、dCTP的过表达会使聚合酶不能充分修复mtDNA核酸内切酶区域的突变从而导致mtDNA突变增多4倍〔7〕。 另外目前已研制出一种散发性AD线粒体胞质杂种神经细胞模型cybrid来研究线粒体损伤，其原理是在剔除了线粒体基因的同种神经元宿主细胞内选择性表达来自具有典型临床特征的AD病人的线粒体基因，最终产生的杂合细胞系与原细胞相比具有相同的核基因和环境背景，只有线粒体基因来源不同，此种杂合细胞能复制出AD脑中不同种类的功能障碍，如线粒体功能下降且Aβ沉积加重，这些症状可被抗氧化治疗逆转〔10〕。AD cybrid突发性凋亡增多表明线粒体损伤会引起神经元凋亡，参与AD的发病。 　　2 AD线粒体损伤的机制 　　2.1 Aβ和线粒体 　　Aβ来源于膜蛋白Aβ前体蛋白（β amyloid precursor protein，APP），在AD转基因鼠中其嵌合体N端终止信号选择性作用于皮质和脑中某些区域的神经元，它的不完全易位结构及其在线粒体膜上的积累是AD线粒体功能异常的主要原因〔11〕。Aβ1-42在粗面内质网和间隔室内形成〔12〕，故线粒体附近Aβ的浓度较细胞内其他区域要高，典型的如AD模型鼠脑线粒体区显示出很高的Aβ免疫原性。Aβ可潜在性抑制线粒体功能，继而提高膜的渗透性导致细胞色素C和smac的释放增加〔13〕，细胞色素C和smac的释放又促进Aβ寡聚化。在正常神经元中，Aβ能抑制ROS损伤，可能通过抑制带有ROS神经元中的COX而保护神经，促进电子传递。 Aβ引起线粒体毒性损伤的直接作用因子是位于线粒体基质中Aβ乙醛还原酶（Aβ binding alcohol dehydrogenase，ABAD）〔14〕,其属于神经元内短链脱氢酶还原酶超家族。ABAD起何种作用