感音神经性聋发病机制及干预措施的基础研究-东南大学.docVIP

高等学校科学研究优秀成果奖自然科学奖推荐项目公示 项目名称：感音神经性聋发病机制及干预措施的基础研究 推荐单位：复旦大学 项目简介： 遗传、环境等因素所致感音神经性聋的核心病变是耳蜗毛细胞的损伤，研究毛细胞损伤机制、保护措施及听觉功能重建是感音神经性聋防治的关键科学问题。本项目围绕这个关键科学问题，从核酸、蛋白、细胞及耳蜗结构等层面研究遗传和环境因素导致毛细胞损伤的机制；在阐明损伤机制的基础上，研究感音神经性聋的生物学干预措施。 在耳聋发病机制和毛细胞损伤保护的研究中：我们的研究发现了已知耳聋基因MYO7A的新致病突变位点，并利用斑马鱼和转基因小鼠模型阐明了耳聋基因ILDR1 在毛细胞发育中的作用和致聋机制，这些成果丰富了遗传性耳聋的基因突变谱。我们发现小神经胶质样细胞局部募集和活化在新霉素介导的内耳毛细胞损伤中发挥重要作用。我们发现Bmi1基因对耳蜗毛细胞损伤敏感性具有重要作用，Bmi1基因缺失的毛细胞对耳毒性药物引起的损伤更加敏感，这种现象与Bmi1调控细胞氧化应激还原状态的功能有关；发现哺乳动物耳蜗组织中XIAP的表达对新霉素产生的耳毒性存在拮抗作用。发现采用小分子药物G9a/GLP特异性抑制剂BIX01294降低组蛋白H3K9二甲基化水平，有效地预防新霉素导致的毛细胞凋亡，在此基础上，应用斑马鱼模型和耳蜗基底膜体外培养的模型筛选了数百种对组蛋白修饰有关的小分子化合物，发现了新型的具有毛细胞保护作用的小分子化合物，并申报了国家发明专利。 在毛细胞再生的研究中：我们发现激活Wnt信号通路能促进Lgr5阳性的内耳前体细胞增殖并分化为感觉毛细胞。此外，揭示了Notch信号通路在内耳发育过程中的新作用--Notch信号通路作用于Wnt信号通路的上游，对Wnt信号通路活化介导的内耳干细胞的增殖具有抑制作用，抑制Notch信号通路在促进支持细胞向毛细胞转分化的同时能激活Wnt信号通路促进内耳干细胞的增殖和向毛细胞分化，Notch信号通路在维持内耳感觉上皮独特的马赛克样结构和细胞数目的稳定中发挥着重要的作用。首次报道了Lgr6在耳蜗感觉上皮中的时空表达，对其功能进行了初步的研究。 建立了安全、高效的耳蜗感觉上皮病毒转染技术，筛选出具有细胞特异性的病毒载体亚型，提出了病毒介导的多基因联合调控促进内耳支持细胞重编程和毛细胞再生的理论，并利用腺病毒将 Pax2和Math1有序地转入受损耳蜗感觉上皮，在体外得到了更多增殖再生的毛细胞；此外，还研究了组蛋白去乙酰化转移酶（HDAC）在斑马鱼神经丘毛细胞再生过程中的作用，首次提出表观修饰对内耳毛细胞再生的重要影响。 本研究在核酸、蛋白、细胞及耳蜗结构等层面探索了遗传和环境因素导致毛细胞损伤的机制，揭示了表观调控在内耳毛细胞发育和损伤后再生过程中的作用，筛选出具有毛细胞保护作用的小分子化合物，具有潜在的药用价值，揭示了Notch信号通路在内耳发育和再生过程中的新作用，通过细胞重编程技术调控内耳干细胞实现了新生鼠阶段毛细胞的增殖再生。我们在感音神经性耳聋的发病机制、毛细胞保护和再生方面进行了原创性的研究，发表SCI文章26篇, 申请发明专利1项，研究成果有重要的临床应用价值。 主要完成人情况表 姓名 排名 技术职称 工作单位 完成单位 对本项目技术创造性贡献 曾获科技奖励情况 李华伟 1 教授 复旦大学 复旦大学 课题设计，组织和实施 1.上海市科技进步奖一等奖（2010年），证书号1-R03。人工耳蜗的研制及临床研究，第三完成人。 2.教育部高等学校科学技术奖自然科学奖一等奖（2007年），内耳发育及毛细胞再生的研究，第一完成人。 3.国家科技进步奖二等奖（2005年），耳外科神经功能的保护和重建，第二完成人。 柴人杰 2 教授 东南大学 东南大学 实验研究的组织实施 无 李文妍 3 讲师 复旦大学 复旦大学 实验研究 无 何英姿 4 助理研究员 复旦大学 复旦大学 实验研究 无 王磊 5 教授 复旦大学 复旦大学 实验研究 无 孙珊 6 副研究员 复旦大学 复旦大学 实验研究 无 陈岩 7 助理研究员 复旦大学 复旦大学 实验研究 无 郭荦 8 助理研究员 复旦大学 复旦大学 实验研究 无 代表性论文专著目录 Li Wenyan#, Wu Jingfang#, Yang Jianming, Sun Shan, Chai Renjie, Chen Zheng-Yi, Li Huawei*. Notch inhibition induces mitotically generated hair cells in mammalian cochleae via activating the Wnt pathway. Proc Natl Acad Sci U S A.