PK、BE研究常见问题处理.pptVIP

PK/BE研究常见问题处理之经验交流 内容提要 I期临床试验中PK试验设计问题； 仿制药物PK试验设计问题； BE试验中给药问题； 特殊品种BE试验设计问题； 申请豁免BE的情况探讨。 I期临床试验中PK试验设计问题 PK与耐受性试验一起设计还是分开设计？ 多次给药PK给药时间究竟要多长时间？ 线性动力学过程判断方法 研究报告中需要重点说明的问题 正确理解线性动力学过程与线性关系； 药动学参数列表：了解药物吸收、分布、消除信息； 线性动力学过程分析：为II期临床提供剂量设置的范围； 单次给药与多次给药药动学分析：提供累加后药物暴露量数据，是否符合线性动力学累加？ 对II期临床给药方法提出建议。 仿制药物PK试验设计问题 注意研究目的与创新药物PK研究有区别； 试验设计要充分考虑批件要求及制剂的处方； 非布司他40mg、80mg制剂PK研究 BE试验中给药方法问题 空腹给药是最敏感的方法，可以区分制剂间的差异，一般情况均使用空腹给药试验设计； 特殊情况下使用餐后给药试验设计，如说明书规定餐后给药（安全性考虑、食物影响药物吸收考虑）； 缓控释制剂，包括延迟释放和缓释（出于考察药物从剂型中释放的考虑）； 必要时考虑多次给药试验设计（从药物释放差异考虑）。 特殊品种BE试验设计问题 静脉注射给药； 长半衰期药物或者多次给药会导致安全性药物； 高变异药物 内源性基础值高或者变化大； 静脉注射溶液剂，不需要考虑； 静脉注射微粒给药系统（脂质体、纳米乳、微球、长循环靶向给药系统等）； 必要时要考虑同时测定包合药物和释放药物浓度，以评价组织内药物浓度情况； 必要时要考虑药效学指标。 丙泊酚注射液生物等效性研究 采用随机、双盲、两制剂、两周期、交叉试验设计，研究试验制剂及参比制剂经单次给药后的相对生物利用度，以药动学参数及药效学指标评价两种制剂间的生物等效性。 药动学指标：血浆中丙泊酚药动学参数。 药效学指标：脑电双频指数（BIS）、听觉诱发电位（AAI）、心率、血压、血氧分数（SpO2）、二氧化碳分数（SPCO2），记录麻醉时间（停止数数、握物坠落、呼喊握拳、呼喊睁眼）。 一般而言采用2×2交叉自身对照实验设计： N = [(tα+tβ)σd/δ]2 = 8.5635×{σ[LnAUC(R)-LnAUC(T)]/Ln[AUC(R)×0.2]}2 交叉试验不可能时，可以采用组间对照试验设计： N = 2×[(tα+tβ)σ/δ]2 =17.127×{σ[LnAUC(R)]/Ln[AUC(R)×0.2]}2 内源性物质浓度低于外源性药物浓度，且稳定，可以考虑扣除0点基础值； 内源性物质低于外源性药物浓度，有周期性变化，可以考虑加入空白周期； 内源性物质浓度高于外源性药物或者受药物浓度影响，可以考虑采用其他方法（胰岛素、氯化钾、膦酸盐类药物）。 维生素C制剂等效性研究 控制饮食的基础上，采用2×2交叉试验设计，试验第1周期第1天采集空白样本，试验第2天给药后采样，采样时间相同；第2周期同第1周期。 药动学计算时扣除对应时间空白点药物浓度。 胰岛素生物利用度研究 高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术 。 氯化钾制剂等效性研究 细胞内高浓度，细胞外浓度低（约50倍）； 口服生物利用度高（90%）； 吸收进入体内后，细胞内外平衡，多余钾离子由肾脏排泄； 等效性研究时，以尿液排泄总量为指标进行评价。 膦酸盐制剂等效性研究 高溶解性药物； 血药浓度极低，且受骨溶解影响很大； 吸收进入体内后，骨骼-血液平衡后，多余药物由肾脏排泄； 等效性研究时，以尿液排泄总量为指标进行评价， 大规格进行BE研究，小规格可以豁免。 申请豁免BE的情况探讨 静脉注射制剂； 口服溶液制剂； 口服固体制剂（安全性） BCS分类I类药物制剂。 静脉注射溶液制剂 制剂中主药和辅料必须完成相同； 申办方需提供成分与参比制剂相同的证据。 口服溶液制剂 仿制药可以与参比制剂使用不同的辅料； 所使用的辅料不能显著影响活性成分的吸收； 辅料不能有安全性问题 固体口服制剂 多规格制剂中，大规格完成BE试验，处方比例和溶出行为一致时，小规格可以豁免BE试验； 多规格制剂中，出于安全性考虑，小规格进行BE试验，大规格豁免（处方比例、溶出行为一致，高通透性药物)。 BCS分类I类 高溶解度：最大给药剂量溶于37℃、pH1-6.8、250ml水中； 高通透性：吸收率大于90%（绝对生物利用度试验或者物质平衡试验）； 高溶出速率：用篮法（100r/min）或者浆法（50r/min）在900ml pH1.2、pH4.5、pH6.8的缓冲液中快速溶出。 ? Copyright CZN The School of Pharmaceuti