关于组蛋白高乙酰化介导的Egr.docVIP

关于组蛋白高乙酰化介导的Egr 　　 胶质细胞系源性神经营养因子(GNDF)是一种新型的神经营养因子，属于转化生长因子-(TGF-)超家族成员，在胚胎发育过程中的表达量迅速上调，至成年期维持在较低水平。由于GDNF对多巴胺能神经元特异的营养作用，一直作为治疗帕金森病的潜在药物而备受关注。最近的研究表明，GDNF还是胶质瘤细胞强有力的促增殖因子，它在胶质瘤细胞中的表达量显著高于正常胶质细胞，并且能够促进胶质瘤细胞的迁移。目前，有关GDNF对胶质瘤细胞促增殖和迁移机制的研究很多，但是对于gdnf基因高转录的发生机制却知之甚少。基因的异常高转录通常与基因突变以及表观遗传学改变有关。我们前期的研究发现，胶质瘤细胞中gdnf基因的异常高转录与基因突变无关，而与该基因启动子II区组蛋白H3K9的高乙酰化修饰有关。诸多的研究已表明，启动子区组蛋白的高乙酰化修饰可以使该区域染色质中的核小体呈排列松散的开放状态，从而利于转录因子与之的结合，进而促进基因的转录。近来的研究发现，gdnf基因启动子II区转录起始位点上游(-186 bp)存在3个连续且高度保守的转录因子Egr-1的结合序列，且Egr-1参与了胶质细胞中成纤维细胞生长因子和丙咪嗪诱导的gdnf转录激活。由此我们推测，胶质瘤细胞中gdnf基因启动子II区组蛋白高乙酰化可能以升高转录因子Egr-1与之结合能力的方式引发该基因的异常高转录。为了