多肽合成与生物活性肽.ppt

通过透析法（a）和水包油微乳液法（b）负载药物 pH敏感polyHis-b-PEG胶束 多功能纳米药物释放体系：将多种靶向策略集中于同一体系中，甚至将多重靶向的药物释放和成像探针也结合起来，使药物和探针都靶向到达病灶部位，提高疗效并提高成像诊断的灵敏度。 负载阿霉素和Fe3O4纳米粒子的多功能PEG-b-PLGA胶束 负载阿霉素的MPEG-b-PMAA-b-PGMA包覆Fe3O4纳米粒子 MPEG-b-PMAA-b-PGMA 三、聚合物修饰多肽、蛋白质药物 多肽、蛋白质药物的缺点 口服生物利用率低 消化系统各种蛋白水解酶的降解作用 保存寿命短 血液半衰期短 血液及各器官中蛋白水解酶的降解作用、肾过滤清楚作用 具有免疫原性 不易穿透生物膜 聚乙二醇，poly(ethylene glycol) (PEG)，poly(ethylene oxide) (PEO)： 特性： 两亲性，既亲水又亲油，可溶于水和许多有机溶剂如卤代烃，链高度柔顺。 无毒，可静脉注射、口服和外用 高生物相容性，是已知聚合物中对蛋白质的吸附作用最小的聚合物。表面用PEG修饰可减小对蛋白质吸附，进而降低被RES的俘获和免疫反应。 多肽、蛋白质药物用PEG修饰 Main advantages of PEGylated protein. PEG conjugate Type of PEGylations Year to market Disease PEG–asparaginase (Oncaspar?) Random, linear PEG 1994 Acute lymphoblastic leukemia PEG–adenosine deaminase (Adagen?) Random, linear PEG 1990 Severe combined immunodeficiency disease (SCID) PEG–interferon α2a (Pegasys?) Random, branched PEG 40 kDa 2002 Hepatitis C PEG–interferon α2b (PEG–Intron?) Random, linear PEG 12 kDa 2000 Hepatitis C and clinical trials for cancer, multiple sclerosis, HIV/AIDS Approved PEG conjugates PEG conjugate Type of PEGylations Year to market Disease PEG–G-CSF (pegfilgrastim, Neulasta?) Selective, linear PEG 20 kDa 2002 Treating of neutropenia during chemotherapy PEG–growth hormone receptor antagonist (Pegvisomant, Somavert?) Random, linear PEG 5 kDa (genetic modified protein) 2002 Acromegaly Approved PEG conjugates (continued) PEG修饰多肽、蛋白质药物的作用 柔顺的PEG链及其结合的水分子对多肽、蛋白质起到保护作用，减小蛋白酶对其的降解作用。 PEG修饰使其分子量增大，减小肾过滤的清除作用。 PEG的保护作用减小其免疫原性。 PEG化后在更宽的pH和温度范围内更稳定。 使多肽、蛋白质药物 具有更高的疗效 显著延长其血液半衰期 副作用小 保存时间长 PEG分子量、支化对修饰多肽、蛋白质药物的影响 PEG分子量愈大，则对多肽、蛋白质的保护作用愈大，血液半衰期愈长，免疫原性愈小。 支化的PEG对多肽、蛋白质的保护作用比直链PEG的大。 PEG化往往使多肽、蛋白质的体外生物活性降低。 PEG分子量愈大，体外生物活性降低降低得愈多。 PEG分子量的大小对多肽、蛋白质的保护作用的影响和对其体外生物活性的影响是相互矛盾的。 Interferon ?-2a的PEG化 Reaction mechanism of the synthesis of PEG2-IFN. P. Bailon, et al., Bioconjugate Chem., 2001, 12, 195-202 In Vitro Antiviral Activities of Interferon ?-2a and PEG2-IFN Interferon ?-2a PEG化后其血清半衰期增加了70倍。 In vivo antit