ICH-药物中杂质的控制及检测方法浙江药检所陈振生.ppt

药物中杂质的控制及检测方法 浙江省药品检验所 陈振生 杂志控制理念的变化 Purity control　　　纯度控制 Impurity control　　　杂质控制 Impurity Profiling Control　　　杂质谱控制 Impurity（杂质）存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。 Impurity Profile（杂质谱）：A description of the identified and unidentified impurities present in a new drug substance.对于从在于新原料药中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。 控制杂质的意义 杂质：化学结构与目标产物不一样的任何成分 （ICH）：不在设计意图中的任何内在或外来的物质，包括微生物类杂质（广义） 安全保障 工艺评价 工艺控制 杂质来源分类 工艺过程 反应前体 反应中间体 副产物 残留溶剂 贮存过程 降解物 预包装材料的相互作用 污染 化学合成原料中杂质的控制ICHQ3A 杂质分两个方面进行阐述： 化学方面：杂质的分类、鉴定； 杂质的报告； 规范中杂质的检查项目； 分析方法 安全方面：对潜在于安全性研究及临床研究批次中的杂质的界定（安全性评估） 杂质的分类 有机杂质（与生产工艺和药物有关的） 起始原材料 副产物 中间体 降解产物 试剂、配位体、催化剂 无机杂质 试剂、配位体、催化剂 重金属或其他残留金属 无机盐（如：过滤介质、活性炭等） 残留溶剂 常用有69种（见Q3C） 不包括外源性污染物、 多晶型 对应体杂质 基本术语 Qualification（界定）：是获取和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。 Reporting threshold或Reporting level（报告阈值或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。 Identified threshold（鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴定的限度。 Qualificated threshold（界定阈值）：新药注册时杂质应被界定的限度。 对杂质报告和控制的说明 有机杂质 对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。 对实验室的研究结果进行总结。 对实际存在量大于鉴定阈值的杂质进行结构鉴定。 对小于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进行鉴定。（0.09%以下不计） 无机杂质（通常是已知和已鉴定的） 按药典或其他适当的方法检测和定量 残留溶剂 按ICHQ3C进行 不包括外源性污染物、多晶型和对应体杂质。 分析方法 （1）分析方法需经过论证并适用于杂质的检测和定量（Q2A、Q2B） （2）分析方法的定量限度不得大于报告阈值 （3）可用各种技术测定有机杂质的含量 （参比对照品、校正因子、方法互补等） 杂质含量的报告 附件1 附件2 （1）所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果（数字化）。 （2）所有大于报告阈值（附件1）的任何杂质量及总和（表格化），并附分析方法；结果的修约（附件2），峰的表示（编号、保留时间）。 （3）如分析方法有变化，应重新提供方法学论证资料。提供有代表性的色谱图（用于杂质分离度和检测灵敏度的方法论证，如加样试验中所得的色谱图，和常规测定方法所得的色谱图，可反映杂质概况）。 （4）提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。 药品质量取决于： 开发期间产品的全部性质的设计 遵循GMP 确认的生产工艺 原料的检验、生产过程中的检验 稳定性试验 规范（质量标准） *以上为控制原料、制剂质量的一致性 *规范：确定药物的质量、确保安全、有效的性质 规范中所列的杂志检查项目和限度 选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发现的杂质来选择（列入规范中的、具有特定的认可标准的各个杂质叫特定杂质） 应阐述列入与不列入的理由（包括安全性和临床研究批次与模拟上市生产批次原料中的杂质概况的讨论） 建立杂质认可标准（安全、生产工艺和分析能力）见下图 规范中应包括的杂质检查项目 有机杂质：——每种特定的已鉴定杂质（结构已知，有对照品） ——每种特定的未鉴定杂质。 ——任何不大于鉴定阈值的非特定杂质。 ——杂质总量。 残留溶剂 杂质的界定（安全性评价） 从生