药物的化学结构与药效关系.pptVIP

第四节　立体结构对药效的影响 一、原子间距离对药效的影响 第 一 章药物的化学结构与药效关系 第一节 药物的基本结构 1 第二节　理化性质对药效的影响 2 第三节　基团变化对药效的影响 3 第四节　立体结构对药效的影响 4 药物的化学结构与药效关系： 简称：构效关系　SAR 药物从给药到产生药效可分为三个阶段： 药剂学阶段 适当的给药途径和剂型，达到最佳治疗效果 药代动力学阶段 吸收、分布、代谢，排泄 药效学阶段 药物与靶体相互作用的性质和强度 药物分类 根据药物在分子水平上的作用方式分为 非特异性结构药物（structurally nonspecific drugs） 特异性结构药物（structurally specific drugs） 一、药物必须以一定的浓度到达作用部位 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质 决定药效的主要因素： 决定药效的主要因素： 二、药物与受体（或酶）在分子水平上相互作用过程，进而触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应 第二节　理化性质对药效的影响 决定药效的主要因素 药物必须以一定的浓度到达作用部位 药物分子与受体靶点发生作用 其通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定 溶解度 脂水分配系数 解离度 一、溶解度、脂水分配系数对药效的影响 ①水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 药物在血液或体液中转运，需要溶解在水中 即要求一定的水溶性（亲水性） ②药物要通过生物膜需要一定的脂溶性（亲酯性） 药物口服吸收过程: 脂水分配系数 （lipid-water partition coefficient）P 是药物在正辛醇中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即P＝CO /CW，常用logP表示 logP＝ log（CO/CW） P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效 例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。 二、解离度对药效的影响 多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。 其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定 解离常数计算公式 解离度和药物的pKa值及吸收部位的pH有关 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。 苯巴比妥 pKa＝7.4 pH=2时，100%不解离 pH=7.4时，50%不解离 pH=12时，100%解离 根据药物的pKa, 可以计算药物在胃液和肠液中的离子型与分子型的比率 解离常数 药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异 弱酸类 (无) (单) 酸性药物：对酸性药物，环境pH越小（酸性越强），则未解离药物浓度就越大 ?碱性药物：对碱性药物，环境pH越大（碱性越强），则未解离药物浓度就越大 弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收 弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道中，由于pH值比较高，容易被吸收 碱性极弱的咖啡因和茶碱在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收 强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收很差 第三节　基团变化对药效的影响 根据药物在体内的作用方式，把药物分为： 结构特异性药物（structurally specific drugs） 结构非特异性药物（structurally nonspecific drugs）。 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。 结构上微小的改变不改变生物活性的药物称为结构非特异性药物。 例如吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用 依赖于药物分子的大小，形