z细菌耐药的分子机制医学课教学教程.ppt

新生儿科业务学习资料 五、细菌的主动泵出功能所致耐药 (一)转运蛋白:一些细菌获得编码转运蛋白的基因,如ｔｅｔＡ、ｍｅｆＡ、ｃｍｌＡ、ｑｎｒ基因等。它们的编蛋白分别能将四环素、红霉素、氯霉素、喹诺酮类物泵出细菌细胞外而致耐药。 此类基因由质粒介。 ＰＣＲ检测阳性即提示为耐药菌。 * * 细菌耐药的分子机制 前言 抗菌药物的发现与应用,使人类寿命至少延长了１５年。 但由于人、畜抗菌药物的过度使用,细菌的耐药率逐年上升,细菌耐药性已成为全球关注的公共卫生问题。 专家估计细菌耐药在本世纪对人类生命健康的威胁将不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。 现就细菌耐药分子机制作扼要介绍如下。 一、细菌产抗菌药物钝化酶而致耐药 (一)β内酰胺酶类 1.β内酰胺酶 2.金属β内酰胺酶 3.质粒型头孢菌素酶 (二)氨基糖苷类修饰酶 (三)红霉素类钝化酶 １．红霉素酯酶 ２．红霉素磷酸转移酶 ３．维及尼亚霉素酰基 转移酶 (四)氯霉素酰基转移酶 二、细菌产酶(蛋白)保护抗菌药物作用靶位而耐药 (一)核糖体保护蛋白 (二)红霉素甲基化酶 三、细菌获得功能取代蛋白(酶)而耐药 (一)ＰＢＰ２’ (二)连接酶: 四、细菌细胞膜通透性改变导致耐药 五、细菌的主动泵出功能所致耐药 (一)转运蛋白 (二)外排泵 六、细菌的抗菌药物作用靶位改变而致耐药 (一)青霉素结合蛋白编码基因突变 (二)ＤＮＡ回旋酶/拓扑异构酶Ⅳ编码基因突变 (三)１６ＳｒＲＮＡ、２３ＳｒＲＮＡ基因突变 一、细菌产抗菌药物钝化酶而致耐药(一)β内酰胺酶类 １.β内酰胺酶: β内酰胺酶最初于２０世纪６０年代发现,主要水解青霉素类抗菌药物,由ＴＥＭ-１、ＴＥＭ-２和ＳＨＶ-１基因编码。 而后由于β内酰胺类药物的过度使用,细菌长期暴露于药物中,编码基因发生突变,产生能同时耐青霉素、头孢菌素Ⅰ～Ⅲ代(部分可耐头孢菌素Ⅳ代)药物,被称为超广谱β内酰胺酶(ESBLs)。 ３．质粒型头孢菌素酶:质粒型头孢菌素酶(ｐＡｍｐＣ)能水解青霉素类、头孢菌素类和头霉素类药物。 世界各地已发现的ｐＡｍｐＣ酶基因型达３０种。根据基因同源性可分５组或６组。 常见有ＤＨＡ、ＭＩＲ、ＣＭＹ、ＭＯＸ、ＦＯＸ等基因型。 产ｐＡｍｐＣ的细菌有肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等。 以上β内酰胺酶绝大多数有质粒、转座子、整合子等可移动性遗传元件介导,因此易于在同种或不同种细菌传播。 目前β内酰胺酶编码基因命名较紊乱,有以首位感染者的名字命名(ＴＥＭ源自希腊一名叫Ｔｅｍｏｎｉｅｒａ的病人名字)、 有以较高水解能力的底物(药物)命名(ＯＸＡ源自苯唑青霉素Ｏｘａｃｉｌｌｉｎ,ＣＴＸ-Ｍ源自头孢噻肟修饰能强ｃｅｆｏ ｔａｘｉｍｅ-ｍｏｄｉｆｉｅｄ)、有以首次发现的医院命名(ＤＨＡ源自沙特Ｄｈａｈｒａｍ医院,ＭＩＲ源自美国Ｍｉｒｉａｍ医院)等。 (二)氨基糖苷类修饰酶: 氨基糖苷类修饰酶(ＡＭＥｓ)可分３类: 乙酰转移酶,由ａａｃ基因家族编码; 核酸转移酶,由ａｐｈ基因家族编码; 核苷转移酶,由ａｎｔ基因家族编码 (核苷转移酶曾称腺苷转移酶,由ａａｄ基因家 族编码)。 已发现的基因型已超过３０种。 ＡＭＥｓ基因位于多数整合子上,传播迅速。 ＰＣＲ为ＡＭＥｓ基因灵敏、特异、快捷的检测方法。 (三)红霉素类钝化酶 １．红霉素酯酶:肠杆菌可携带ｅｒｅＡ、ｅｒｅＢ基因表达红霉素酯酶使红霉素酯解失活,ｅｒｅＡ／ｅｒｅＢ基因由质粒介导。 此酶产生菌已报道的有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌等。 ２．红霉素磷酸转移酶:由ｍｐｈＡ、ｍｐｈＢ、ｍｐｈＣ基因编码,其表达产物可使红霉素脱氧二甲胺己糖Ｃ-２’位置发生磷酸化或糖基化而失活。 产此酶菌有肠杆菌和葡萄球菌。 ３．维及尼亚霉素酰基转移酶:此酶在葡萄球菌中由ｖａｔＡ、ｖａｔＢ、ｖａｔＣ编码;在肠球菌中有ｖａｔＤ、ｖａｔＥ编码。 其表达产物对维及尼亚霉素活性有修饰作用。 (四)氯霉素酰基转移酶:此酶由ｃａｔ基因家族编码,其表达产物修饰氯霉素使之失活。 Ｇ+菌、Ｇ-菌均已发现可产此酶。 二、细菌产酶(蛋白)保护抗菌药物作用靶位而耐药 (一)核糖体保护蛋白 (一)核糖体保护蛋白:核糖体保护蛋白(ＲＰＰｓ)由ｔｅｔＭ基因编码,该蛋白能阻遏四环素与细菌核糖体结合,从而使药物失去作用。淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、李斯特菌、加德纳菌均可获得内含ｔｅｔＭ基因的质粒而耐四环素。 (二)红霉素甲基化酶 (二)红霉素甲基化酶:红霉素等大环内酯类抗菌药物是通过作用于细菌核糖体２３ＳｒＲＮＡ基因,抑制细菌蛋