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口服固体制剂开发和产业化研究体会及申报关注点探讨----物料控制篇口服固体制剂的产业化通常难度较大，问题发生率较高。这是因为生产环境一般比较复杂，而影响制剂质量的细节因素往往易被忽视。如果前期实验室研究基础不好，出现问题后就更难找到原因，处理起来也就更为棘手。产业化研究工作也和当前一致性评价、工艺核对及药品审评审批改革的大背景息息相关，故笔者以此为切入点和业内朋友进行一些探讨，希望可以共同提高。药物制剂属于内隐性学科。内隐学习具有体验性特征和领悟性特征，制剂研究人员需要在不断地实践中进行领悟和体会，才能真正了解物料和工艺的本质。同样的现象，同样的工艺，同样的结果，不同的制剂开发人员往往有不同的认识。故本文内容仅代表个人观点，如有疑问或建议，请和本文联系人联系，笔者愿意和大家一起共同探讨。笔者没有时间把本文写成一篇纯学术性文章，文中未经验证的内容较多，仅供参考，请业内同仁见谅。口服固体制剂的开发一般从物料、处方、工艺、质量、稳定性五个主要方面进行研究和控制。因为质量和稳定性可贯穿在物料、处方和工艺研究中进行说明；另外最终开发项目需要申报，申报和开发密不可分；因此如果有时间，笔者考虑从物料、处方、工艺、申报四个部分来进行探讨，本文仅先讨论下物料控制部分。一、原料药谈起物料，首先需要考虑原料药。对原料药的控制，通常会考虑晶型、粒径、有关物质、溶解度、溶解速度、pka、logP、堆密度、振实密度等，教科书讲解得很细致，这里不再赘述。原料药的各项性质视制剂需要，并非每项都必须研究。但需注意尽量避免遗漏对制剂有影响的因素。比如在难溶性药物的研究中，研究人员一般都会去做原料药粒径对制剂溶出行为影响的系统性研究。但很多研究人员会忽略原料药粒径对混合均匀性的影响，仅凭混合后物料或成品质量没有问题即不再进一步考察，缺少粒径对混合均匀度影响的系统性研究，从而为制剂的产业化埋下了隐患。尤其是在制剂规格较小或中试批量较低的情况下，产业化风险较高。另外，在一些情况下需要考虑的不仅仅是平均粒径，还要考虑粒径分布，以及粒子形状和原料药密度。1、?已有批准文号的原料药一些做制剂的同学认为，我们拿到已有国家批准文号的原料药直接做制剂不就行了么，国家都批了，还需要我们考虑什么。其实无论是研发也好，还是审评也罢，都是在某特定阶段的认知水平下做的工作。以往获准上市的原料药，不等于符合现在上市的要求。比如氟康唑，已获准上市的原料药多是II晶型，而原研制剂用的是III晶型，两者的溶解性能差异较大。此类品种如果需要做到制剂多条介质溶出行为相似/一致性，存在较大困难，这也算是当前一致性评价必要性的一个旁证吧。另外，早期批准上市的原料药，其有关物质研究水平较低，一些品种缺少已知杂质、最大未知单杂，甚至总杂的控制。如不做研究直接使用，在申报时风险极高。原料药是否符合要求，要依据制剂需要而定。反过来对于原料药生产商来说，应随着国际标准的变化改进工艺控制和质量控制，并提出变更申请，从而在制剂客户的供应商筛选中获得竞争优势。2、?晶型首先应该说的是，无论从审评还是从开发角度，晶型都不需要与原研一致，只要能做到制剂体内生物等效（或在一些情况下仅需体外溶出行为一致）即可。如果不同晶型在溶出介质中的溶解度或溶解速度有差异，在选择非原研晶型时就需要慎重。比如原研晶型和自制晶型在酸中都是快速溶解，但在水中可能一个仍快速溶解，另一个则溶解缓慢，这种情况下选用非原研晶型，自制制剂要做到和原研制剂在多种介质中体外溶出行为一致就会面临很大挑战。另外，BCS分类仅仅是一个参考性指标。即使是BCS I类品种，自制制剂和原研制剂体外都迅速溶出，也不意味着体内一定生物等效。因此对于仿制品种来说，选用不同晶型虽可操作，但需非常谨慎。3、?粒径和粒径分布粒径和粒径分布不仅影响难溶性原料药的溶出行为，还影响混合均匀性。在原料药占比较大的情况下，还可能影响制剂可压性，因此通常建议做系统性研究。这里再举一个例子，一个正常生产的片剂，其中一个主药是小规格，含量约是片重的千分之一。QA人员发现一批成品虽含量均匀度合格，但变异系数（CV）与历史数据相比偏离较大，因此取了10倍于检测量的片子重新测含量均匀度，发现个别片子含量达到标示量的10倍以上，也就是说，这批产品实际上是不合格的。经过排查，最后发现是供应商变更了原料药粉碎工艺，由锤击式粉碎机变更为气流粉碎机。经过储藏和运输，部分粒子重新团聚成球，最终导致了成品含量均匀度问题。这个案例除了说明粒径和粒径分布考察的重要性外，还涉及工艺的稳健性（原辅料投料前过筛）、质量标准对产品真正质量的代表性（检测时符合质量标准，尤其是通用标准，产品就一定没问题？），以及供应商管理的问题（供应商审计及变更通知协议的签订），在本文中不再展开。4、?有关物质在有关物质方面，研究人员在研发过程中需持续