溶剂法制备固体分散体的模型与影响因素.docVIP

溶剂法制备固体分散体的模型与影响因素分析 上帝猴子 1 溶剂法制备固体分散体简介 1.1溶剂法制备固体分散体 制备过程： 药物A与载体共溶于有机溶剂中，制成固体分散体溶液，将有机溶剂挥干，药物分散于载体中，形成固体分散体。 1.2固体分散体增溶原理 药物A为难溶性晶型药物，形成固体分散体后，以无定形或分子状态分散于载体中，大大提高了溶解度。 1.3 固体分散体质量评价 以析晶量来评价固体分散体质量，当药物没有析晶，全部以无定形或分子状态存在时，固体分散体质量最好。 1.4 固体分散体对载体的要求 ① 亲水性，增加药物溶出，如PVP、PEG、HPMC、 ② 能与药物以范德华力、氢键等分子力结合，能够抑制药物析晶。 1.5 固体分散体对有机溶剂的要求 能够同时溶解药物与载体。 1.6 溶剂挥发方式 ① 在搅拌下，真空干燥将有机溶剂挥发，当溶液黏度比较大时，静置真空干燥。 ② 将固体分散体溶液喷雾干燥，得固体分散体颗粒。 ③ 与惰性辅料共同制粒，然后干燥后得固体分散体与惰性辅料的共颗粒，包括高速湿法制粒和流化床制粒。 2 固体分散体析晶模型 固体分散体形成过程： 将药物与载体共溶于一有机溶剂中，随着溶剂的挥发，药物浓度逐渐增大，当达到饱和时，药物分子开始聚集析晶。溶剂挥发的同时，载体逐渐变黏稠，最后成为固体，阻止药物聚集析晶。 下面对药物的析出过程建模分析： 2.1药物析晶模型 2.1.1 药物析出时的分子聚集速率模型 设含在一定量的有机溶剂中，含有药物A质量为m，载体质量为M，药物C0。 随着溶剂的挥发，药物浓度C逐渐增大，当C＞C0，药物过饱和，药物分子开始聚集；同时随着溶剂的挥发，载体浓度增大，溶液黏度增大，阻止药物分子聚集。 则药物分子聚集速率a为： 公式1 ① K为系数常数。 ② 理论上C与V呈反比，随着V的减小而不断增大，但实际情况是在溶剂的挥发过程中，药物也逐渐析出（晶体或无定形），m在逐渐变小。所以C的变化为：随着溶剂的挥发而逐渐增大，但随着药物的不断析出而趋于恒定。 ③ 分子聚集为物理运动，溶液黏度越大，阻力越大，聚集速率越慢，当溶剂完全挥发时，黏度η视为无限大，分子聚集速率a视为无限小。 所以，分子聚集速率a的变化规律为先增大（C为主要影响）而后逐渐减小（η为主要影响）。 2.1.2 溶液黏度公式 公式2 说明： ① 溶液黏度η与有机溶剂体积呈反比，溶剂体积越小，载体浓度越大，黏度越大。 ② 有机溶剂量一定时，M越大，载体浓度越大，黏度越大。 ③ η0与载体型号、有机溶剂种类有关。 将 公式2 带入 公式1 得： 公式3 2.1.3 药物析晶模型 假设药物达到饱和开始析晶时，有机溶剂的体积为V0，此后溶剂体积V随着挥发时间t的变化为： 公式4 b为溶剂挥发速率，假设为恒定值或平均值。 溶剂的总挥发时间或药物分子聚集时间T为: 公式5 在时间T内药物分子的运动距离L为： 公式6 假设当载体质量为M时，药物分子间距离或药物反生析晶时的平均运动距离为L0，则： 公式7 载体用量M越大，载体体积越大，药物越分散，分子间距越大，L0越大。 L与L0的比值为： 公式8 当＜1时，则不发生析晶；当＞1时，发生析晶，且值越大，析晶量越多。制备固体分散体的直接目标就是降低值。 2.2 从药物析晶模型分析固体分散体质量的影响因素 ① b值：溶剂挥发速率b越大，干燥时间越短，药物析晶越少。 在溶剂的干燥过程中，尽量提高干燥速率。 ② η0值：不同型号的载体，黏度越大，药物的析晶量越小。 ③ M值：载体用量M越大，药物的析晶越少。 两方面影响，一是增大黏度，二是增大分子间距。 ④ V0值：V0越小，溶液干燥时间越短，药物的析晶越少。 当采用真空干燥法时，V0与溶液铺展厚度越大，厚度越小，V0越小； 当采用喷雾干燥法时，V0与雾滴的体积有关，雾滴体积越小，V0越小； 当采用制粒法时，与溶液在惰性辅料上的铺展厚度有关。 ⑤ C0值：溶剂对药物的溶解能力越大，C0越大，药物的析晶越少。 在一定条件下，（m为药物的质量） ，所以公式8的结果也可以写成 ，可以看出C0对药物析晶量的影响程度是很大的。 2.3药物析晶的其他影响因素 2.3.1 温度的影响 温度对药物的析晶有四