第六章-一般毒性作用.pptVIP

动式吸入染毒装置的组成 染毒柜 机械通风系统 配气系统 染毒方法 动式吸入染毒设备 动式吸入染毒方式分类 染毒方法 动式吸入接触（动式染毒） 面罩接触（面罩吸入染毒） 动式吸入染毒优缺点 染毒方法 优点：受试物浓度和氧分压比较稳定 缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工 经皮肤染毒 染毒方法 农药、化妆品、工业、环境、外用药物 常用大鼠 染毒方式： 脱毛：化学或机械法脱毛（体表面积的10%） 染毒：局部涂敷或大鼠、小鼠浸尾法 经注射途径染毒 染毒方法 注射药品、机制研究、毒物代谢动力学 分类： （四） 剂量选择 参考新化学物的理化性质 参考相关资料 先用少量动物，以较大的剂量间隔染毒，找出10%-90%（或0%-100%）的致死剂量范围，然后设计正式实验的剂量和分组 根据试验所选的LD50计算方法确定剂量组数 各组剂量的计算 i =（lgLD90-lgLD10）/（n-1） 或 i =（lgLD100- lgLD0）/（n-1） i为组距，n为设计的剂量组数。以最低剂量值（LD0或LD10）的对数剂量加上一个i值，即是第二个剂量组的对数剂量，依次类推直至最高剂量组 剂量选择 剂量选择 化学物LD50大于2g/kg 或5g/kg，表明毒性不大 我国药品的毒理研究指导原则规定要以最大容积最高浓度给予动物后未见死亡 不必计算LD50 全面观察动物的各种反应和变化，仔细分析实验动物在染毒后出现的中毒表现、剂量效应、时间分布。观察记录的内容： 中毒体征及发生过程 死亡情况和时间分布 体重 病理形态学变化 （五） 毒性作用观察 毒性作用观察 中毒体征及发生过程 详细观察和记录动物出现的中毒体征 发生时间 体征发展的经过 各个系统的特征 初步确定急性毒性靶器官 不同表现提供毒性机制的信息 续表6-1 啮齿类动物急性中毒表现 毒性作用观察 死亡情况和时间分布 实验动物的死亡数对LD50值产生明显影响 分析中毒死亡时间的分布规律可以提供重要信息 ：原形，代谢 体重 毒性作用观察 反映动物中毒后综合性整体变化，比较客观简便的量化指标 应定期多次称量动物的体重变化，一般为每周1次或2次 对体重指标的变化要仔细观察和分析 gy 第一节 急性毒性作用 机体一次或24h内多次接触外源化学物后在短期内（最长14天）所产生的毒性效应，包括一般行为和外观改变、大体形态变化以及死亡效应 一、急性毒性的概念 急性毒性（acute toxicity） 急性毒性的概念 需要注意 急性接触的次数 一次，24h多次 中毒效应出现的时间 不仅以接触毒物后毒性症状出现的时间，主要以接触毒物的时间，观察时间：7~14天 强度 一次性大剂量，中毒症状明显，常发生死亡 二、急性毒性试验的目的 求出致死剂量及其他急性毒性参数 观察中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物的毒效应特征 为其他毒理试验提供接触剂量和选择观察指标的依据 为毒理学机制研究提供线索 急性毒性的参数 半数致死剂量：LD50 急性毒性的参数 剂量-反应曲线 急性毒性的参数 ED,TD 急性毒性的参数 TD 急性毒性的参数 急性毒作用带：Zac=LD50/Limac 霍恩法（Horn） 平均移动内插法（moving average interpolation） 改进寇氏法 Bliss法 最大似然性法（maximum likelihood method），最精确的计算方法 LD50的几种计算方法 总体原则 三、急性毒性试验方法的要点 实验动物 染毒途径 染毒剂量 观察周期 观察指标的选择、计算方法和评价 急性毒性反应与人近似 易于饲养、操作方便 繁殖力较强，数量较大 价格较低，易于获得 （一）实验动物的选择和要求 主要原则 实验动物的物种和品系 啮齿类（rodent species） 非啮齿类（nonrodent species） 小鼠：昆明种、NIH、ICR 大鼠：Sprague-Dawley（SD）、Wistar 犬或猴 根据接触途径选择实验动物 急性经口和吸入毒性试验 大鼠、小鼠 急性经皮毒性试验 成年大鼠、豚鼠、家兔 实验动物的物种和品系 大鼠：180-240g 小鼠：18-25g 家兔：2-2.5kg 实验动物的年龄和体重 刚成年、健康、未曾交配和受孕的动物 小动物根据体重 同一次试验同一批实验动物体重变异范围不应超过平均体重的20% 实验动物的性别 雌雄各半 如雌、雄动物毒效应有明显差异，应分别并求出雌性和雄性动物的LD50值 特殊的试验研究可仅作单一性别的急性毒性试验 实验动物分组与数量 根据组数和每组数量来决定数量 LD50，