第十六章-生物利用度与生物等效性.pptVIP

第十六章生物利用度和生物等效性 第一节 生物利用度 一、生物利用度的概念 生物利用度(bioavailability,F) 是指药物吸收进入体循环的速度与程度。 二、研究生物利用度的意义 临床应用中发现，不同厂家生产的同种药物（药物相同、剂型相同、给药途径相同），却可能产生不同的生物利用度？ 三、影响生物利用度的因素 包括剂型因素和生物因素 四、生物利用度的研究方法 血药浓度法 尿药浓度法 药理效应法 一、血药浓度法 单剂量给药（常用） 受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC、Tmax、Cmax等参数，估算生物利用度。 多剂量给药 达稳态后采集一个时间间隔的血样进行测定，计算该时间间隔内的AUC值。并进行比较。 二、尿药浓度法 当原型药物及其代谢产物大部分（70%）以上经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。 缺点：影响因素多，误差大，应用少。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利用度。 绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。 是以静脉注射(iv)制剂为参比标准,在同一受试者不同时期进行静脉注射和血管外途径给药，测定血药浓度，计算AUC。 为减少个体自身差异的影响，需要对生物利用度进行校正。 利用尿液中药物总排泄量计算。 相对生物利用度 AUC与药物吸收总量成正比,它代表药物吸收的程度。 Tmax表示吸收的速度。 峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关参数。 因此，制剂间生物等效性评价时，应该用Tmax、Cmax和AUC来全面评价。 生物等效性(Bioequivalence，BE) 指同一药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同剂量，反映其吸收速度和程度的主要药动学参数无统计学差异。 生物利用度(生物等效性)的实验设计 研究对象 受试制剂与参比制剂 试验设计 结果处理 新药生物利用度评价属于新药临床试验一部分，需满足临床试验管理规范（GCP）要求。 一、受试对象的要求 受试者自愿，一般选择健康男性。 受试者选择条件: 年龄一般18~40岁。 体重为标准体重。 身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查。试验期间,禁忌烟酒。 试验前两周内未服用其他一切药物, 同意签署知情同意书。 受试例数与准备 受试者人数一般考虑18~24例,可满足大多数药物对样本量的要求。 实验前准备：要求同新药临床药动学研究的 2.供试制剂与参比制剂 受试制剂：临床前研究工作已经完成，并获得SFDA的临床试验批文。供试品的规格、剂型、生产厂家、批号均应齐全 3.服药剂量 进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应与临床用药剂量一致。 受试制剂和参比制剂最好应用等剂量。如需使用不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应以剂量校正。 对于剂量特别低，血药浓度太低以至于无法检测的，可适当增加剂量。 1.试验设计 生物利用度影响因素多，实验设计应合理，避免个体差异和试验误差的影响。 随机交叉试验设计 是目前应用最多最广的方法。 随机：即受试者的来源、分组和服药顺序等均随机。 交叉试验：即同一受试者在不同时间分别服用供试品和参比制剂。 根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期交叉（ 2×2）、三制剂三周期二重3×3拉丁方交叉实验设计。 3.取样点的确定 服药前取空白血样。 一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、分布相和消除相。一般在吸收相取3个点，峰浓度附近3个点，消除相3~5个点。取样持续到3-5个半衰期或血药浓度为Cmax的1/10～1/20。 4.检测方法的选择 可参考临床前药物动力学和临床药物动力学的检测方法。 检测方法应专属性强、灵敏度高、精密度好、及准确性好。 方法学考察包含：线性范围、选择性、最低定量限、精密度、准确度、样品稳定性等。 洗净期 洗净期是指两次实验周期之间的间隔时间或交叉试验时，各次用药间隔的时间。 目的是为了避免前一次用药对后一次实验的影响。 一般不小于7个药物的半衰期，通常为1至2周。 等效检验标准 通过生物利用度试验，可获得tmax、Cmax和AUC等参数。 用统计学方法对其进行检验： 方差分析、双单侧t检验和90%置信区间等。 第三节 中药制剂的生物利用度和生物等效性 研究存在的问题 组分复杂 药理效应复杂 质量控制中，缺乏明确的定量指标 以中医理论为指导，不宜用化药的方法研究。 评价方法 化学测定法 生物效应法：如药理效应法等 * * 包括生物利用程度：用AUC来表示 生物利用速度：用Cmax、tmax来表示 如：地高辛片剂 剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工