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第五章 烃化反应 在药物合成中的应用 当R相同,活性：RIRBrRClRF 当X相同时:1)分子量小的RX 分子量大的RX； 2)伯卤代烃仲卤代烃,叔卤代烃常发生消除反应, 生成大量烯烃,不宜采用。 3)卤代丙烯, 卤苄 卤代烷 卤芳烃ArX 1. 氧原子上的烃化反应 ⑴醇与卤代烃反应 威廉逊反应:醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc)存在下,与卤代烃作用生成醚的反应。 催化剂：金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。 催化剂和溶剂： 强碱性物质的加入,使ROH转化亲核性↑,反应速度。 催化剂：醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH 溶剂: 过量醇 （既是溶质又是溶剂） 醇的结构 该反应中的ROH可以具有不同结构。 活性小的醇,须先与金属钠作用制成RONa,再烃化; 活性大的ROH，不必事先制成RONa，而是在反应中直接加入NaOH等碱(作为去酸剂),即可反应。 前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应； 后一反应,采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟基氢原子活性↑，在NaOH存在下即可顺利反应。 显然后一反应优于前一反应。 (2)酚与卤代烃的反应 酚的酸性比醇强,在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。 常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。 反应溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。 2.氮原子上的烃化反应 氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般氮烃化比氧烃化更易 进行。 ⑴氨与卤代烃的反应 卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。 NH3分子中三个H均可被取代,产物为混合物(含伯,仲,叔胺及季铵盐) ③德莱潘反应:卤代烃与六亚甲基四胺形成季铵盐，然后在醇中 用酸水解可得到伯胺。 在RX中,R为: 等,即α/β-C上应具有活化的官能团。 ⑵ 伯胺、仲胺与卤代烃的反应: 与氨的烃化过程基本相同。 3.碳原子上的烃化反应. ⑴ 芳环碳原子的烃化 傅-克反应 : 烷基化 b.芳香族化合物的结构 d.催化剂 常用的有Lewis酸和质子酸,前者活性后者。 催化剂的活性次序为: Lewis酸 AlBr3ACl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4ZnCl2 质子酸 HFH2SO4P2O5H3PO4 e.溶剂 芳烃本身为液体时,如苯,可用过量反应物兼作溶剂; 芳烃本身为固体时,如萘,可用CS2,CCl4,石油醚兼作溶剂; 硝基苯不发生F-C反应,溶解性能优良,常作溶剂使用。 ⑵ 活泼亚甲基化合物的C-烃化 主要影响因素 a.催化剂 常用RONa b.溶剂 以RONa为催化剂时,多选用醇类作溶剂。 c.被烃化物的结构 当活泼亚甲基上有两个活性H时,若有足够量的碱和烃化剂存在,可发生双烃化反应。 三、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂 ⑴ 氧原子上的烃化反应 (CH3)2SO4对活性大的醇烃基(如苄醇、烯丙醇和α-氰基醇)，可顺利烃化，醇羟基也易烃化。 ⑵ 氮原子上的烃化反应 亲核活性 氨基氮 羟基氧 , 用(CH3)2SO4更易烃化. Eg. 四.环氧烷类烃化剂 常用环氧乙烷及其衍生物.制备如下: 特点:三元环结构,张力较大,易开环,能和分子中含有活泼氢的化合物(如 H2O,ROH,胺,活泼亚甲基,芳环etc)加碱形成羟烃化产物,是一类活性较强的烃化剂。 常用硫酸酯类烃化剂：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，用于甲基 化和乙基化。 硫酸二酯分子的两个烷基，一般只有一个烷基参与反应； 温度低时溶解度小，温度高时，易水解。 硫酸酯类烃化剂 △ 分子中同时存在酚羟基 和醇羟基时，优先烃化 酚羟基。 △ △ △ 芳磺酸酯类烃化化剂 一类强烃化剂.制备: TsO是很好的离去基团，而R可以是简单的烃基，也可以 是复杂的，应用范围较硫酸酯广泛，常用于引入分子量较大 的烃基。 特例：难以烃化的羟基，可利用芳磺酸酯在剧烈条件下顺利烃化。 反应机理： R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物 a酸催化： * * 定义: 烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香型烃基等。 分类： 被烃化物+ 烃化剂 产物 R-OH (ROH, ArOH), -OH中O上烃化，形成-OR醚； R-NH2（NH3) -NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺； R-C 活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上