[理学]新药设计与开发.pptVIP

半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。 近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。 1.根据分子水平上的作用方式, 药物分成两类? （1）非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug） 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 –全身麻醉药 –化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 –影响作用: 脂水（气）分配系数 （2）特异性结构药物（Structurally Specific Drug）依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系 活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的受体的相互作用有关 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力 该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物 –药物或拟似天然的底物 产生效应 –或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应 两类药物的区别是什么？ 非特异性结构药物 不与受体结合 特异性结构药物 与受体结合 与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点 靶点的种类 受体 酶 离子通道 核酸 –存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内 已发现的药物靶点 总数近450个 –不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点 受体靶点占绝大多数 1、以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效 理想的药物必须具有高度的选择性和特异性 选择性 –药物对某种病理状态产生稳定的功效 特异性 –药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用， –药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合 作用于受体的药物 绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂 –洛沙坦、依普沙坦 治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂 –丁丙诺啡、布托啡诺 中枢镇痛的阿片受体激动剂 –阿芬他尼 2、以酶为作用靶点 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用 酶抑制剂 目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂。 酶抑制剂研究比较活跃的领域 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂 调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂 抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂 一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂 3、以离子通道为作用靶点 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能 用于疾病的治疗 4、以核酸为靶点 肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的 可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisense technology）抑制癌细胞增殖。 反义技术 是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖 反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解， 致力于它的结构修饰，并己取得了一定进展 二、药物作用的体内过程 药物的动力学时相 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效 –该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关 药物的药效学时相 依赖于药物的特定的化学结构 –空间互补性 –结合点的化学键 三、理化性质对药效的影响 决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度 –必须通过生物膜转运 –通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定 对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响 1、溶解度对药效的影响 水溶性 亲脂性 分配系数 水是生物系统的基本溶剂 –体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 水溶性 –药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中 脂溶性 –药物要通过脂质的生物膜 –生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等 药物口服吸收的示意 过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤 不利于药物的吸收 脂水分配系数 表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小