DPP-Ⅳ抑制剂——2型糖尿病治疗的新策略.pdfVIP

·300 · PreventionandTreatmentofCardio-Cerebral-VascularDisease Anq2010． Vol10． No4 · 综述 · DPP-Ⅳ抑制剂——2型糖尿病治疗的新策略 吴 菁，谷 卫 (浙江大学医学院附属第二医院内分泌科，浙江 杭州 310009) [关键词] DPP-IV抑制剂；胰升糖素样肽一1；葡萄糖促胰岛素多肽；2型糖尿病 中图分类号：R587．1 文献标识码：A 文章编号：1009．816X(2010)04-0300．04 DOI：10．3969／i．issn．1009—816X．2010．04．22 目前，传统的降糖药物虽可控制血糖和减缓靶器官的损 ATP含量增加，进而ATP与ATP敏感性 K通道结合 ，导致该通 伤，但迄今在全球范围内仍没有 良好保护 8细胞功能，缓解 口 道关闭，细胞膜去极化 ，从而引起 Ca2通道开放，Ca2内流，刺 服降糖药继发失效的药物。同时传统口服降糖药的安全性仍 激胰岛素囊泡的胞吐作用。而 GLP-I通过与其受体结合，激 是值得关注的问题。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果指 活与受体偶联的G蛋白，进一步使腺苷酸环化酶活化，诱导 p 出无论采取何种治疗手段，糖尿病患者胰岛8细胞功能均进 细胞内第2信使cAMP生成增加，激活 cAMP依赖的蛋白激酶 行性丧失。因此，需要一种更有效的治疗方法来改善血糖控 A(PKA)，引起内质网内的c 释放，从而加强了葡萄糖依赖 制和保护胰岛B细胞功能。DPP-IV抑制剂作为一种有效治疗 性的胰岛素释放。除此之外，GLP-I的生物作用还包括 ：(1)抑 2型糖尿病的新策略，正受到人们的广泛关注。它主要通过延 制胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放；(2)抑制食欲，增加饱 缓胰升糖素样肽 l(G 1)和葡萄糖促胰岛素多肽 (GIP)的降 腹感；(3)抑制胃肠道蠕动，特别是抑制 胃排空；(4)诱导前胰 解，促进胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌。本文主要对本类药 岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成；(5)刺激胰岛细胞 物的作用机制，临床研究和安全性研究作一详尽的综述。 增生，抑制其凋亡。 1 作用机制 2 临床研究 DPP-IV是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成。 目前，已有不少 DPP-IV抑制剂类药物进入临床应用，详 该酶广泛分布于人体多种组织、器官中，例如：肾脏、肠道、肝 见表 1。而且多种临床前研究资料已经表明它们能通过抑制 脏、脾脏、胎盘、前列腺、淋巴细胞及内皮细胞。DPP-IV能特异 肠促胰岛素的降解而达到增加胰岛素分泌及改善血糖控制的 性裂解肽链 N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基。研究显 作用。下面以上市的三种 DPP-IV抑制剂 Sitagliptln，Vildagipfin 示 ：肠促胰岛素GLP-1及 GIP在该位置含有丙氨酸 ，因而很容 和 sa)(a n为例，说明DPP-IV抑制剂在2型糖尿病治疗中的 易被DPP-IV所降解而丧失生理活性。DPP-IV抑制剂能够通 作用。 过抑制 DPP-IV的活性，延缓GLP-1和GIP的降解，从而发挥其 表 1 处于不同临床研究阶段的DPP-IV抑制剂 在糖尿病治疗中的作用。 DPP-／V抑制剂 研发公司 临床研究阶段 GIP是由十二指肠和空肠K细胞分泌的一种42个氨基酸 Sitagliptin(MK-0431) Memk 获FDA批准 的多肽。GIP可通过与胰岛G细胞的相应受体结合，促进胰岛 Vildagliptin( 237) Novartis 向FI)A申请 素的分泌。研究发