[2018年最新整理]基于片断的药物设计.ppt

片断连接：FKBP抑制剂 用核磁共振研究FKBP抑制剂，称作SAR by NMR。用15N 标记的FKBP筛选片断库的结合作用，观察和确定酰胺键的15N- 和1H化学位移的变化。 筛选两种分子1和2有弱结合作用。连接成3为强抑制剂。 1 2 3 Kd 2 μM 100 μM 49 nM 非氢原子数 26 17 45 LE(kcal/mol) 0.30 0.32 0.22 FQ 0.79 0.64 1.06 Shuker SB et al. Science, 1996, 274:1531 片断连接：他克林形成挛药 胆碱酯酶有两个结合位点：深部窄口处的催化部位和暴露于水相的外部位点。 将适宜长度的碳链连接他克林，提高了活性。 Ki=0.018μM(小鼠) IC50=0.59μM(大鼠脑) HA No=15 LE=0.57 FQ=0.98 IC50=0.0004μM(大鼠脑) HA No=37 LE=0.35 FQ=1.25 Pang YP, Quiram P, Jelacic T et al. Highly potent, selective, and low cost bis-tetrahydroaminacrine inhibitors of acetylcholinesterase. Steps toward novel drugs for treating Alzheimer’s disease. J. Biol. Chem. 1996, 271, 23646-23649. 3 Lewis WG, Green LG, Grynszpan, F et al.Click chemistry in situ: Acetylcholinesterase as a reaction vessel for the selective assembly of a femtomolar inhibitor from an array of building blocks. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 1053-1057 6 Ki=1.1μM(小鼠) HA No=31 LE=0.26 FQ=0.80 Ki=0.018μM(小鼠) HA No=15 LE=0.57 FQ=0.98 Ki=0M(小鼠) HA No=48 LE=0.35 FQ=1.80 Sharpless等用环加成反应将两个不同的抑制剂片断经连接基生成fmole级的高活性胆碱酯酶抑制剂 片断连接：他克林与另一弱作用片断形成强抑制剂 片断融合：自组装碳酸酐酶抑制剂 两个片断独立结合于邻近的两个位点，化学活性功能基自组装成亚胺，还原生成高活性抑制剂 . Swayze EE; Jefferson EA, Sannes-Lowery KA et al.SAR by MS: A ligand based technique for drug lead discovery against structured RNA targets. J Med Chem. 2002, 45, 3816-3819. 片断融合：用质谱方法研究U1061A RNA抑制剂 U1061A RNA是抗微生物感染的靶标。 质谱法可在高浓度下进行。 可给出结合信息：化学计量性，竞争