2012NCCN结肠癌解读.docVIP

美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南，在我国也得到了广泛认可，并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。2011 年8月30 日，NCCN 发布了其2012 年第一版的 HYPERLINK /wiki/guidelines/list.php?group_idategory=701 \t _blank 结肠癌指南（ 英文版全文见），该版指南与2011 年的V3版比较，变动不多，但从影响临床实践标准的角度看，今年的更新无疑就像几颗重磅炸弹，在业界掀起了不小的震动。本文将新版指南所涉及的更新做一概述。 具有MSI-H 特征的Ⅱ期结肠癌 肿瘤细胞分化差不再列为“高危因素” 这一更新涉及到Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素”以及MMR（错配修复）的意义。 Ⅱ期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从5年生存率来说，预后较好患者在80% 以上，较差者则不到60%，比Ⅲ a 期还差，因此造成Ⅱ期结肠癌对辅助化疗获益的很不一致。理论上说，预后越差的肠癌，接受化疗的获益可能越大。比如，一般Ⅱ期患者获益在3%~5%，而Ⅲ期患者则在10% 左右。为了明确哪些Ⅱ期结肠癌患者更能从术后辅助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即“高危Ⅱ期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他Ⅱ期患者预后更差。 目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（3/4 级分化，比如低分化、印戒细胞癌、粘液腺癌等）、脉管（血管/ 淋巴管）浸润、神经周围浸润、T4（穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构）、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结12枚，把具有上述任一因素的患者列为“高危Ⅱ期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推荐含奥沙利铂的联合化疗。因为MOSAIC 试验亚组分析已经证实，高危Ⅱ期患者使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV 有DFS获益的趋势（HR=0.72，95%CI0.50~1.02）， 而没有高危因素的Ⅱ期患者奥沙利铂化疗无额外获益（Andre et al，J Clin Oncol.2009）。因此，在2011 年之前，临床上已有共识，基于上述临床病理因素判断的“高危Ⅱ期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而无高危因素Ⅱ期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。 2009 年以后，关于Ⅱ期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获，首先是发现dMMR 是预后良好的标志物，单纯手术后其5 年生存率高达80%，其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能从5-FU 的辅助化疗中获益， 可能还有相反的作用（Sargent et al， J Clin Oncol.2010）。因此，从2010 年以来，指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可。 而dMMR 的另外一个代名词就是众所周知的MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋白缺失。病理学界发现MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征，称之为MSI-H 样病理特征。具体包括：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3 个淋巴细胞）、瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成）、粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）、髓样生长方式（预后好）、右侧结肠多见等。MSI-H 肿瘤总体预后良好。 一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H 特性肿瘤中需除外， 在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H 群体。这就是2012 版NCCN 指南对“ Ⅱ 期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。 mCRC（转移性结直肠癌）的靶向治疗 FOLFOX 与西妥昔单抗的联合被删除 抗EGFR（ 表皮生长因子受体）生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到Ⅱ 期临床试验OPUS 研究（FOLFOX± 西妥昔单抗一线治疗mCRC） 结果显示， 与单纯FOLFOX 对比， 联合西妥昔单抗显著提高了KRAS 野生型患者的客观缓解率（ORR）（61% vs. 37%，OR=2.54，P=0.011）， 延长了无进展生存期（PFS，7.7 个月 vs.7.2 个月，HR=0.57，95%CI0.358~0.907，P=0.0163，B o k e m e y e r e t a l，J C l i nOncol. 2009）。（注：增加了KRAS 检测人群后，2010年ASCO 数据更新显示，PFS 为8.3 个月 vs. 7.2 个月，HR=0.567，P