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瑞芬太尼群体药代学和药效学研究进展 广州军区广州总医院麻醉科（510010） 赵高峰 综述 张兴安 屠伟峰 审校 摘 要 瑞芬太尼起效快、作用持续时间短，可被非特异性酯酶水解，持续输注后半衰期变化与输注时间长短无关，但有呼吸抑制、肌肉僵硬、血压过低、心动过缓等副作用。药物用量和给药速度对药效和副作用的产生至关重要。本文对近年来瑞芬太尼群体药代学和药效学研究进展作一综述。 关键词 瑞芬太尼；群体药代学；群体药效学 Advances in research of population pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil。 Zhao Gaofeng,Zhang Xingan,Tu Weifeng. Department of Anesthesiology, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Command PLA, Guangzhou 510010 瑞芬太尼(remifentanil)为μ受体激动药， 其N-酰基端含酯键可被组织和血液中的非特异性酯酶迅速进行不饱和代谢，不受血浆胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)及抗胆碱酯酶药物(如新斯的明)的影响，在血管外分布广泛,稳态时分布容积远小于其他阿片类药，持续输注后半衰期（context sensitive half time）不受输注时间长短的影响，具有起效迅速、镇痛效果好、作用持续时间短和可控性好等特点，是理想的静脉麻醉靶控输注药物。但临床研究发现瑞芬太尼有呼吸抑制、肌肉僵硬、血压过低、心动过缓等副作用，呈剂量依赖性[1]，并具有潜在的身体依赖性和精神依赖性，给药速度和方法对其麻醉效能及副作用有明显影响，血药浓度与药物效应、不良反应的发生率有密切关系。 作者单位：510010 广州市 广州军区广州总医院 全军临床麻醉中心 瑞芬太尼血药浓度检测方法的建立 瑞芬太尼化学结构中含有不稳定的酯键，可被血液、组织中的非特异性酯酶迅速代谢，血液标本不易保存。瑞芬太尼有效血药浓度大约5ng/ml，为阿芬太尼的1/20，故对血药浓度检测要求较高。 目前常用的瑞芬太尼检测方法有高效液相紫外线法检测（HPLC-UV）、气相色谱-质谱联用技术（GC-MS-SIM）、液相色谱-质谱联合技术和气相色谱技术加氮-磷检测器等 [2～7] （见附表）。Grosse[2]等首先建立了GC-MS-SIM 法，取血后立即加入乙腈抑制非特异性酯酶活性，二氯甲烷液-液萃取后，采用气相色谱-质谱联用技术，最低检测浓度可达到0.1 ng/ml，但该方法具有成本高、设备要求高、标本处理过程复杂的缺点。Selinger等[3]随后建立了HPLC-UV法，取血后立即在每1ml血液中加入50%柠檬酸20?l抑制非特异性酯酶，氯丁烷在pH 7.4条件下对冷冻血行液-液萃取后,有机层加入到含0.01mol/l HCl300ul的试管中二次萃取,采用高效液相色谱检测技术，最低检测浓度可达到1 ng/ml；色谱条件： Zorbax SB-CN 4.6×250 mm柱；流动相：乙腈140ml，甲醇280ml，磷酸盐缓冲液（1mol/l; pH 3.0）60ml,加水至2L。流动相流速1.5ml/ml，紫外检测波长210nm，内标为GI97559。由于瑞芬太尼可由血液和组织中的非特异性酯酶分解，在取血时,应注明取血部位。Hermann等[8]研究显示，同时分别从动脉和静脉采血,检测出的血药浓度明显不同,以至计算出不同的药代学和药效动力学参数。 附表 瑞芬太尼检测方法的比较 作者 发表时间 实验模型 内标 检测方法 萃取方法，溶剂 检测范围(ng/ml) Grosse 等[2] 1994 人血 GI97559 GC-MS-SIM 液-液（二氯甲烷） 0.1～250 Selinger等[3] 1994 人和狗血 GI97559 HPLC-UV 210nm 液-液（氯丁烷） 人血：1.0～200；狗血10～60，135 Haider等[4] 1996 鼠血 GI97559 HPLC-UV 210nm 液-液（氯丁烷） 2.5～250 Bender等[5] 1999 人血 D4-remifentanil LC-MS/MS 液-液（二氯甲烷） 0.1～50 Bjorksten等[6] l 2002 人血 fentanyl GC-NPD 液-液（氯丁烷） 0.2～100 Kabbaj等[7] 2003 狗血 GI97559 HPLC-UV 210nm 固相(bond elut phenyl) 7.89～1500 群体药代学和药效学及参数估算方法 群体药代动力学(p