多功能生物医用纳米载体胶束囊泡Multifunction biomedical nanoscale micellar vesicles.pdf

and Agents Imaging 博士后 ： 李 皓 流动站名： 化学 二级学科：高分子化学与物理 合作导师： 帅心涛教授 中山大学化学与化学工程学院 中国 广州 二。一。年六月 ≮ 论文题目： 多功能生物医用纳米载体胶束／囊泡 流动站： 化学 博士后 ： 李 皓 合作导师： 帅心涛教授 摘 要 药物载体作为药物的包负物和传输载体能够决定人体内的药代动力学及分 布。以纳米胶束和纳米囊泡为代表的新型药物载体已成为当前该领域内研究的焦 点和热点。它们通常选择生物相容性好的可降解生物医用高分子作为载体材料， 易进行分子水平上的设计、修饰和改性，能够更进一步地实现药物释放的靶向化、 可控化和智能化，对提高药物的疗效和降低药物的毒副作用具有显著的功效。 利用两亲性嵌段共聚物的自组装和叔氧基质子化的pH响应性机制，本文制 备了以聚乙二醇．聚氨基酸二异丙基叔胺基衍生物为原料的酸敏感纳米药物载体 系统。其中，所合成的聚乙二醇一聚【N．(N’，N’．二异丙基乙胺基)谷酰胺】 【PEG．P(LGA．DIP)】能够在超声作用下组装形成粒径在6011m左右的载药胶束。在 此基础上对其材料和胶束性能进行了详细的研究。结果表明，PEG．P(LGA-DIP) 的质子响应范围在pH7．0苟．眩间，符合肿瘤细胞及溶酶体内部弱酸性环境的要 求，而且由于酸性条件下侧叔胺基的质子化，其临界胶束浓度大大提高。进一步 的实验证明，PEG．P(LGA．DIP)Pz变．柬对阿霉素有较高的负载率并具备良好的质子 响应性，弱酸性条件下胶束中P(LGA．DIP煅的逐步质子化会胶束膨胀甚至解体， 其所包裹的药物因此能够相对于非酸敏和弱酸敏载体更快地被释放出来。经细胞 实验证实，PEG．P(LGA．DIP)载药胶束不仅能够更快地被细胞所吞噬，而且能够 更快地进入细胞核以彻底地杀死肿瘤细胞。它较非酸敏和弱酸敏载体具有更低的 IC50值，并且叶酸的引入使其具备了明显的肿瘤靶向性，更接近于纯阿霉素的直 接用药效果。以上结果皆与酸敏DIP基团的接枝率成正比，接枝率越高其酸敏响 应越强，对药物的智能控释效果也就越明显。因此，PEG．P(LGA-DIP)J挠束可望 作为一种新的功能型肿瘤靶向性药物载体得到应用。 类似地，经氨解反应合成的、亲疏水嵌段比更高的聚乙二醇．聚【N．(N’，N’． 二异丙基乙胺基)天冬酰胺】能够在超声作用在组装形成粒径在220rim左右的球 I 形中空闭合结构，即囊泡．该共聚物的质子响应范围约在5．2至7．2之间，利用 在中性或弱碱性水中的自组装过程可包负水溶性荧光染料．这表明该聚合物是一 个潜在的理想的智能控释药物载体，粒径与酸响应值较为合适，特别是对于水溶 性药物或显像试剂有很好的包负效果和一定的包负量。相关的改性及进一步功能 化还在进行当中。 经结构和性能表征，所合成的亲疏水嵌段比为10的两亲性嵌段共聚物端甲 400．480rim粒径的球形实心(胶束)或空心(囊泡)粒子，并分别在胶束内核或 囊泡外膜中包负了不同浓度的液态氟碳类超声显像试剂——金氟戊烷(PFP)和 全氟辛溴(PFOB)．体外超声实验表明，负载PFP胶束的显像效果比相同浓度 的囊泡强，而负载PFOB胶束的显像效果则较相同浓度的囊泡弱。这与PFP和 PFOB本身的回声特性有关，特别是低沸点PFP 37。C的气化会使纳米粒子在超声 显像中呈现出显著的热增强效应。体内超声显像实验，包括皮下、血池和瘤内显 像，均证实该类型的纳米粒子无论是局部注射还是血管内注射都表现出较好的稳 定性和显像效果，有望成为新型的纳米超声显像试剂。 在此基础上，本文还合成了总分子量100009／mol亲疏水嵌段比为9的 为的分析和表征可以发现，该共聚物在水中能够自发形成150—200rim具有球形 中空结构的囊泡粒子，且对超顺磁性四氧化三铁纳米颗粒(SPIO)有一定的包 封率和负载率，SP