胰腺癌的光动力学治疗.docVIP

胰腺癌的光动力学治疗引言 　　胰腺癌主要是指胰腺外分泌腺腺癌，约占各种肿瘤发病率的1-4 ％，消化道肿瘤的8-10 ％. 全球胰腺癌的发病率有逐年增高的趋势，近20 a来我国胰腺癌的发病率已增加1-5倍. 2000年的胰腺癌死亡率，在美国已位列因肿瘤死亡的第4位，我国为第5-7位. 胰腺癌的首选方法为手术切除，但胰腺癌多不易早期发现，手术切除率较低，约5-20 ％，手术时已有40-50 ％以上为晚期和出现远处转移. 胰腺癌的手术复杂，手术相关的死亡率约3-8 ％，术后并发症发生率达20 ％以上.且手术的效果也不甚理想，术后中位生存期为13-17 mo，5 a生存率仅5-15 ％. 胰腺癌是放、化疗不敏感型肿瘤，化疗、放疗或二者联合，对患者的生存期延长并不明显. 虽手术、放疗、化疗或综合治疗后，胰腺癌的预后仍较差，诊断后的1 a生存率约10 ％，中位生存期没有转移和有转移的分别为6-10 mo和3-6 mo[1-3].可见，要提高胰腺癌患者的生存率，还有必要寻求新的治疗方法.最近的临床研究发现，光动力学治疗有望成为治疗胰腺癌的新手段[4]。 　　1.PDT概述 　　PDT是1970年代初发展起来的一种治疗肿瘤的方法，是指光敏剂(Photosensitizer)进入人体后，可有选择性的聚集在肿瘤组织，被照射在肿瘤组织的合适波长光激发后，在肿瘤组织内发生一系列的光化学反应，产生一些中间活性物质，而发挥治疗肿瘤作用. 目前普遍认为这些中间活性物质主要为活性氧物质(reactive oxygen species， ROS). PDT治疗肿瘤主要通过三方面机制: (1)直接杀死肿瘤细胞; (2)破坏肿瘤组织内的血管，阻断肿瘤的血供; (3)免疫调节作用[5]。 　　光敏剂是指能吸收特定波长光的能量并传递给周围的分子，从而产生活性氧等毒性物质的一类化学物质.血卟啉衍生物(HPD)类是最常用的第一代光敏剂，目前已有加拿大、美国、俄罗斯、法国、荷兰和日本等多国政府批准应用于多种肿瘤的治疗，其中光敏素II(Photofrin II，PII)是被最广泛应用的HPD类光敏剂之一[4]. HPD类光敏剂在临床上应用还存在一些缺陷: 如他们多为混合物，储存的条件和时间不同，最终成分可不相同; 他们的最长激发波长在630 nm，此波长穿透的组织深度有限(小于0.5 cm)，限制了PDT在较大肿瘤上的应用; PII只有注射剂量的0.1-3 ％集聚在肿瘤组织，组织选择性差，而在皮肤内的滞留时间超过2 mo，需避光时间长[6]. 因此在第一代光敏剂的基础上，相继开发了第二、三代光敏剂. 第二代光敏剂有卟啉(Porphyrin)和卟啉相关化合物(Porphyrin related compounds)，如苯并卟啉衍生物单酸(BPD-MA，Verteporfin)、酞菁类(Phthalocyanines)、四间－羟基苯基二氢卟酚(Temoporfin,m-THPC)，德州卟啉(Texaphyrins)、N－天门冬酰基二氢卟酚e6 (N-aspartyl chlorin e6、NPe6)，金丝桃素(hypercin)等. 第二代光敏剂在对组织的选择性、单线氧的产率和受激发的波长方面，较第一代光敏剂有所改善. 目前他们多处在临床I-III期研究阶段，尚无批准正式临床应用[7]. 第三代光敏剂是在第二代光敏剂的基础上交联上特殊的物质，更加提高了对肿瘤组织的选择性.交联上的物质简单的有多聚体(Polymers)和脂质体(Liposomes)，复杂的有肿瘤组织表达的抗原或受体相应的抗体或配体等.目前第三代光敏剂多处在实验室研究阶段.光敏剂在能量的传递过程还可产生荧光，因此除治疗外尚可用于检测。 　　2.PDT胰腺癌的实验研究 　　早在1987年就有PDT胰腺癌的实验研究报道[8]. 细胞或动物实验发现，第一代光敏剂[9]和第二代光敏剂的酞菁(PC)[10]、脱镁叶绿甲酯酸A (Pheophorbide A，PH-A)[11, 12]、m-THPC[13, 14]、5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)[15]及金丝桃素[16]等，均是PDT胰腺癌有效的光敏剂。 Schroder et al用125I标记的二血卟啉醚(DHE)，经血管注入叙利亚金鼠3 h后，胰腺癌区域的DHE浓度是非肿瘤区域的2.4倍. PDT后，胰腺的肿瘤区域发生广泛的坏死，而正常区域无明显的变化，但高达57 ％ (4/7)动物发生十二指肠和空肠穿孔而引起死亡[9]. Chatlani et al [10]应用化学提取和荧光显微镜检测发现，偶氮丝氨酸(azaserine)诱导的仓鼠胰腺癌组织内酞菁的浓度比正常胰腺组织高. PDT造成正常胰腺组织坏死的参数(光敏剂的给药浓度和光剂量)阈值是造成胰腺癌组织坏死的7倍，除