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肿瘤时辰化疗  周期性节律是生物界的普遍现象。从细胞、动物到人，在不同水平以不同方式展现出一定的生物钟节奏。时辰生物学已经成为近年来生命科学研究的热点，《Science》杂志两次将此评为“可能改变人类对自然的认识，产生重大突破，从而带来巨大社会经济效益的研究领域。”而以此为基础的时辰药理学，将有助于预测和验证药物的最佳给药时间和方式，为高效低毒的药物治疗，特别是恶性肿瘤的化疗提供依据。对时辰化疗的研究，近年来已经取得了一些进展。 生物学基础 大多数动物的生活节奏均表现为大约24h的周期性，这种特点在许多微生物如脉孢菌、藻青菌中亦有体现。内生性节律支配着睡眠、活动、激素分泌，甚至细胞的增殖和新陈代谢。目前已经知道，哺乳动物至少有9个特异基因参与调节细胞的昼夜活动，并进一步影响其他相关基因的转录和转录后过程。此类时辰基因的突变会导致睡眠-活动节律的严重紊乱，相应时间被延长或缩短，甚至完全抑制。 　　光照与黑暗，作为昼夜节律的主要协同因子，两者的交替可以通过哺乳动物昼夜节律调控中枢―――下丘脑基底部的视交叉上核，影响褪黑素的分泌，借以调节不同生理功能的节奏。光照也是一种正信号，可以通过激活启动昼夜节律调节系统，影响细胞的代谢与增殖。 临床前研究 毒性 时辰化给药影响大约30种抗癌药物（包括细胞生长抑制剂和细胞因子）对鼠类的毒性。不同时辰给予亚致死剂量的药物，鼠类生存率变化达到甚至超过50%，即使改变给药途径和给药次数，结果仍然重复。给药时间通常用光照后小时（hours after light onset，HALO）表示。因为鼠类在黑暗期活动，在光照期休息，其“光照-黑暗”亦即“休息-活动”动物模型成为时辰药理学研究的参考模型。鼠类休息期（即光照期）的开始，在人类相当于21:00～24:00。研究显示:鼠类对铂类化合物的最佳毒性耐受性时间是在活动中期，吡柔比星大约是7HALO，米托蒽醌大约是15HALO，而长春新碱、长春碱、长春瑞宾分别是在14、18、20HALO。 癌活性 在毒性最佳耐受期，一些药物也同时具有最佳抗癌活性，如:阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿霉素、顺铂。有人在7～11HALO给予胰腺癌鼠多西紫杉醇，其耐受性和抗癌效力得到了增强。大多数药物具有以上特点，提示可能存在某些共同机制，如特定血浆药代动力学〔低血浆达峰浓度（C max ），同时高曲线下面积（AUC）〕、肿瘤或肿瘤周围组织的细胞增殖节律以及相关代谢酶活性的变化等。 临床研究 人体（包括健康人和肿瘤患者）进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞的比例随24h周期有超过50%的变化，通常低谷发生于午夜到凌晨，而高峰则在日间。同样，二氢嘧啶脱氢酶（DPD，一种5-FU代谢的限速酶）在人和鼠类中也呈现昼夜节律，从午夜到早10点其活性较其他时间提高40%以上。人和鼠类等动物众多的相似性，为临床使用高效低毒的给药方案提供了平台。对人而言，由于DPD活性节律的关系，5-FU的最高血药浓度出现在每日凌晨4:00左右，而此时机体的耐受性相对较高，在这一时段给药将会起到事半功倍的效果。 一种多通道编程输液泵在临床已经开始使用，在芯片控制下以正弦曲线形式进行时辰给药，可以严格控制药物的达峰时间，比如5-FU可以从22:00开始应用，至翌日10:00结束。同样的药物还有亚叶酸钙（LV），可与5-FU同一时段输注;而DDP和奥沙利铂（L-OHP）在16:00疗效最高（这与GSH的分泌变化有关），故可从每天10:00开始应用，至22:00结束。皮质激素、干扰素、生长因子和生物反应调节剂，如促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、白细胞介素2（IL-2）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等，也适用于时辰给药。据报道用于不同时段，这些药物的生物活性差异可多达10倍以上。 展望 以上研究提示，应用时辰化疗，至少可以在两方面受益。一是同等剂量可以减少副反应，提高生活质量;二是可以适当增加耐受剂量，提高治疗效果。受益的程度每位患者有差异，因此个体化治疗有可能成为将来的研究方向。如通过监测24h内唾液和尿液中可的松及各种肿瘤标记物含量变化或利用腕式人体活动变化记录仪来帮助确定不同患者特定的日周期节律，绘制节律图，选择最佳给药时间，或者通过纠正患者的节律紊乱。药物开发的周期很长，时辰化疗也有助于老药新用，或根据其原理帮助研究新药物、新剂型，前景广阔。而现在需要的是更多的Ⅲ期临床试验，以确立时辰化疗在肿瘤综合治疗中的地位。 * * *