不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展-中国药理学通报.PDFVIP

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１５Ｊｕｎ；３１（６）：７４９～５４ ·７４９· 网络出版时间：２０１５－５－１５０９：３６　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ０９３６．００３．ｈｔｍｌ 不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 郭建军，朱　晶，赵永跃，权腾飞，苗震宇，卜海之 （苏州圣苏新药开发有限公司，江苏 苏州　２１５１０４） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１５．０６．００３ 此带来了一些缺点如选择性不够好、药效不够强烈和持久以 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１５）０６－０７４９－０６ 及易引发耐药性等。近些年，一类新的ＴＫＩ－不可逆性ＴＫＩ 中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ３４５．５７；Ｒ９７９．１；Ｒ９７７．３ 的研究正方兴未艾。与可逆性ＴＫＩ不同的是，这一类药物作 摘要：酪氨酸激酶的过度表达和过度激活在许多肿瘤的发生 ［１］ 用的基础是不可逆抑制 。不可逆性ＴＫＩ的开发目前已被 和发展中具有重要意义，因此，多种酪氨酸激酶成为抗肿瘤 证实是解决可逆性ＴＫＩ固有缺陷的有效途径，现在进入到临 药物的靶点。目前已经上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂多 床试验阶段或最终上市的不可逆性ＴＫＩ的数量正在快速增 属于可逆性抑制剂，这些药物具有选择性差、药效不够强烈 加。本篇综述是对不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的结构、药理 和持久以及易引发耐药性等缺点。近些年，不可逆性酪氨酸 和药化特征及其研究进展等进行总结和阐述。 激酶抑制剂的研究正方兴未艾。这一类药物分子以不可逆 １　可逆性和不可逆性ＴＫＩ的一般药理及药化特征　 的共价键与酪氨酸激酶上ＡＴＰ结合域进行结合，从而使该 目前，已上市的ＴＫＩ中绝大部分都以可逆性结合于高度 靶点永久性失活。由于其独特的作用机制，不可逆性酪氨酸 保守的ＡＴＰ结合域（即占据“开关”部位）的方式，来阻止或 激酶抑制剂可以有效地解决可逆性酪氨酸激酶抑制剂的几 减少酪氨酸激酶的磷酸化，最终实现抵抗肿瘤增殖的作用。 个缺点。目前，已经有一批不可逆性酪氨酸激酶抑制剂进入 这些可逆性抑制剂通常利用一个类似于ＡＴＰ结构中嘌呤环 市场或临床研究阶段。该篇综述是对不可逆性酪氨酸激酶 （即ＡＴＰ分子中与酪氨酸激酶结合的具体位置）的杂环如喹 抑制剂的结构、药理和药化特征及其研究进展等进行总结和 唑啉、喹啉、吲哚、吲唑等结构作为骨架核心来“模拟”ＡＴＰ 阐述。 分子，以实现占据酪氨酸激酶中嘌呤环结合位点的目的。在 该骨架核心上连接合适的疏水基团，可使分子与嘌呤环结合 关键词：酪氨酸激酶；抑制剂；抗肿瘤药物；不可逆；共价结 位点邻近的疏水区域也发生作用，从而使该分子与整个ＡＴＰ 合；ＥｒｂＢ；ＢＴＫ 结合域达到更稳固、更具选择性的结合。总体来讲，这些可 逆性抑制剂与ＡＴＰ结合域的结合是通过较弱的、可逆性的 　　酪氨酸激酶在肿瘤的发生和发展中起到重要作用。科 作用力，如氢键、范德华力和疏水作用力等来实现的。这种 学家们已经开发出一系列的针对多种酪氨酸激酶的小分子 较弱和可逆性的作用力基础为这一类药物带来了３个不可 化学药物即“替尼”类药物，并仍有相当数量的化合物处于 忽视的缺点： 选择性不够