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散剂 工艺验证风险评估报告 文件编码：STP/ZL/FX/00/00 散剂工艺验证风险评估 1 概述 ISPE）ISPE基准指南:《姓 名 部 门 职务 总经理办 验证委员会主任 提供质量风险管理所需的资源；审核批准系统影响性评估报告。 质量部 部长 对风险评估过程实施管理；组织实施质量风险管理活动；编制相应的质量风险管理报告。 生产部 部长 参与风险评估及确认与验证工作 中药提取车间 主任 参与风险评估及确认与验证工作 固体制剂车间 主任 参与风险评估及确认与验证工作 工程部 设备主管 参与风险评估及确认与验证工作 质量部 QC主任 参与风险评估及确认与验证工作 质量部 QA人员 参与风险评估及确认与验证工作 1.3 评估依据 1.3.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录（原料药）； 1.3.2《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE） 1.3.3《确认与验证风险评估管理规程》。 2 工艺验证风险评估方法 2.1 工艺流程图 2.1.1 中药材粉碎工艺流程图 2.1.2 散剂生产工艺流程图 2.2 确认关键质量属性（CQA） 2.2.1 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。 2.2.2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。 2.2.3 关键质量属性的判定 关键质量属性的判定结果见下表所示。 表2 关键质量属性评估表 序号 工艺过程 操作单元 产品名称 质量属性 影响分析 关键/非关键 1 制 水 纯化水 制 备 纯化水 电导率 有一定的影响 非关键 2 中药饮 片粉碎 粉 碎 细 粉 粒度 影响最终产品粒度 关键/非关键 3 灭 菌 中药粉 灭 菌 中 药 灭菌粉 性 状 产品失效 关键 4 微生物 限 度 产品失效 关键 5 粉 碎 过 筛 灭菌粉粉碎过筛 细 粉 粒 度 影响产品质量 关键 6 干膏粉 碎过筛 细 粉 粒 度 对产品质量有一定的影响 关键/非关键 7 总 混 固体制 剂总混 总混颗粒或药粉 颗粒或药粉均匀度 产品失效 关键 8 分 装 散剂分装 分装散剂 装量差异 产品失效 关键 9 外 观 对产品质量有一定的影响 关键/非关键 10 外包装 外包装 成品 包装质量 不影响产品的安全性或有效性 非关键 2.3 确认关键工艺参数 2.3.1 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。 2.3.2 关键工艺参数的确定 关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点： 2.3.2.1 风险识别：识别可能影响产品质量的风险。 2.3.2.2 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。 2.3.2.3 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。 2.3.2.3.1 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下： 表3 严重程度的5分制 严重程度（S） 描 述 得分 毁灭性 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。 5 严重 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。 4 中等 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。 3 微小 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。 2 可忽略 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。 1 2.3.2.3.2 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级： 表4 可能性程度的5分制 可能性（P） 描 述 得 分 经常发生 几乎每次都可能发生 5 很可能发生 发生频率为每一年一次 4 可能发生 发生频率为每五年一次 3 不太可能发生 发生频率为每十年一次 2 稀少 发生频率小于每十年一次 1 2.3.2.3.4 风险指示值计算风险RPN ）=严重性（S）×可能性(P) 风险水平 行 动 高此为不可接受风险。（CQA）则。 9 中此风险要求采用控制措施， 9≥风险指示值＜5 低此风险水平为可接受，。 ≤5 2.3.3 工艺参数（PP）应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对进行