制剂新技术(一).ppt

第一节 固体分散体技术 难溶性药物在制剂中分散状态，直接影响其释放、吸收及生物利用度。 依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高。 提高药物分散度的方法：微粉化技术、微晶结晶法、固体分散体技术 第一节 固体分散体技术 一、定义 固体分散技术是指固体高度分散在固体中的技术。 固体分散体技术使药物以分子、胶态、微晶或无定型状态分散在载体材料中。 最早的固体分散体是1961年以尿素为载体制备的磺胺噻唑固体分散体。 近年来，人们以不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料作为载体制备固体分散体，利用此技术达到缓释和定位释放的目的，使固体分散体技术进入了新的阶段。 固体分散技术特点： 1、高度的分散性。 2、调整药物的释放速度、位置。 3、增加药物的化学稳定性。 4、液体药物固体化。 5、载药量低、老化特性。 二、载体 二、载体 （一）、水溶性载体材料 1、聚乙二醇类 熔点低，毒性小；能显著增加药物的溶出速率；溶出速率一般与药物对载体的比例量有关；温度过高时粘度升高，常用于滴丸的制备。 2、聚维酮类 无定形、熔点高（加热到150℃变色），宜用溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法；在形成共沉淀物时还由于氢键作用和络合作用，抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物；PVP形成氢键的能力与其分子量大小有关，分子量越小越易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率越高，PVPK15PVPK30PVPK90 3、表面活性剂 能与许多药物通过氢键形成空隙固溶体；可用熔融法和溶剂法制备固体分散体；增加溶出速率效果明显大于PEG 是理想的速效固体分散体载体。（泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚羧乙烯） 4、尿素 本品极易溶解与水，稳定性高，具有利尿和抑菌作用，主要用于利尿药或增加排尿量的难溶药物作固体分散体的载体。如氢氯噻嗪、磺胺噻唑等。 5、有机酸：枸缘酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸，多形成低共熔混合物。 6、糖、醇类 壳聚糖、蔗糖、半乳糖、甘露醇，水溶性强、毒性小，因其分子量小溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层防碍对基质进一步溶蚀的缺点。单独用糖类作载体适用于皮质甾醇类药物，如醋酸可的松、泼尼松等高熔点难溶性药物。 7、纤维素类衍生物 羟丙甲纤维素、羟丙甲基纤维素 8、其他 卡波姆 丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子化合物。 修饰的卡拉雅胶（MGK）是将天然树胶粉碎（100目）经120℃热处理两小时而制得的。 胶原蛋白水解产物。 混合载体 PEG4000＋葡萄糖 对难溶药物溶出优于单用载体。 PEG＋表面活性剂 有实验表明以PEG为基质的制剂中难溶性药物的溶解可能较慢，且不完全。在含有HLB值为14的表面活性剂的载体中的药物可完全溶解，通常为了保证药物的彻底溶解，表面活性剂作载体的HLB至少在12以上。 （二）、水不溶性载体材料 乙基纤维素：耐碱、耐盐溶液，对酸性材料比纤维素酯类敏感，溶于乙醇、丙酮、四氯化碳等有机溶媒，含羟基与药形成氢键, 常采用溶剂蒸发法制备，多以乙醇为溶剂。EC粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量；在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂调节释药速率；加入表面活性剂增加载体润湿性，调节释药速率。与石蜡有配伍禁忌。 含季铵基团的聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂Eudragit（RL、RS等），胃液中溶胀，肠液中不溶、不吸收，对人体无害，广泛用于制备缓释性固体分散体，可加入PEG、PVP调节释放速率 。用溶剂蒸发法制备。由于所含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。 二氧化硅 其他类：胆固醇、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡等脂质材料，作缓释载体；常用熔融法制备。加入表面活性剂、糖类、PVP调节释放速率。 （三）、肠溶性载体材料 纤维素类 醋酸纤维素钛酸酯（CAP) 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP有HP50、HP55两商品规格）在PH5.0--5.5水中溶解。 羧甲乙纤维素 (CMEC) 以上均溶于肠液中，用于制备胃中不稳药物在肠中释放、吸收、生物利用度高的固体分散体 聚丙烯酸树脂类： Ⅱ号聚丙烯酸树脂：溶于pH6以上介质 Ⅲ号聚丙烯酸树脂溶于pH7以上介质 合用可制成释放速率较理想的固体分散体 载体选用的原则： 1、一般应根据相似相溶的机制选择药物相应的载体。如硝西泮和尿素、枸缘酸、PVP、PEG4000和PEG6000分别制备了固体分散体，经37℃3个月测溶出速率 枸缘酸尿素PEG4000PEG6000PVP。载体的选用是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。 载体选用的原则 2、在此基础上，采用混合载体形