[医药卫生]第十五章_靶向给药八.ppt

第十五章 靶向给药 我国药剂学的发展 20世纪50年代初期，制药厂结合生产的需要曾作厂一些创剂处方和工艺等一般性研究。 60年代在开展技术革新活动中，新剂型的研究才得到重视，此时研制成功和已投产的长效制剂合20余种。如呋喃丙胺缓释肠溶片和没食子锑酸钠缓释片，是我国最早的缓释片制剂。 70年代初．从人到打开始研究和生产聚乙烯醇避孕阴道膜剂，同时期微囊在我国也得到发展。最初主要用于提高药物制剂稳定件，此后研究向长效缓释作用发展，研制了复力甲地孕刚微囊注射剂等。 80年代,一些缓释的骨架片和渗透给药缓释剂型，静脉注射用脂肪乳和可供应不同患者需要的各种复方氨基酸的输液以及靶向给药新剂型的研究都有了新进展，突破了制剂品种单调，剂型陈旧的局面。 90年代以来，人们根据人体的生理节律和疾病特点设计出了一些按需给药的给药系统. 靶向给药系统的研究在90年代后期以来 我国研究发展较快，发展趋势是利用脂质体、类脂、蛋白质、可生物降解高分子聚合物微囊或微球为载体，将药物包封或嵌人的各种类型的载体系统及前体药物也有应用。 靶向给药系统概念（drug targeting delivery system,DTDS): 是利用适当的载体使药物选择性地浓集于病变部位的一类给药系统。一般将病变部位称为靶部位。 靶向给药系统要求：能定位、浓集、控释、无毒可生物降解。 靶向给药系统设计的关键点：给药系统能够对目标靶位具有专一的识别能力、具有可诱导装置、调节药物的释放。 靶向制剂特点 降低给药剂量：降低了毒性（ＬＤ５０）、提高药物的安全性。 提高疗效：提高药物的有效性（ＥＤ５０）。 提高患者临床顺应性。 机体的复杂性使设计的难度较高。 靶向制剂设计复杂，难于大规模生长。 靶向制剂分类 按载体种类分类： １.微粒性载体靶向制剂：利用天然或合成的高分子材料制备的一类靶向制剂，如用白蛋白、聚乳酸等制成的微囊、微球、纳米粒。 ２.分子性载体靶向制剂：利用一些低分子或高分子物质和药物偶联制成的靶向制剂，如半乳糖偶联制成肝靶向干扰素。 ３.生物来源载体靶向制剂：利用体内细胞，脂蛋白、抗体、激素等。 按靶部位的解剖学水平： １. 组织及器官靶向制剂 ２.细胞水平靶向制剂 ３.亚细胞水平靶向制剂 按靶向制剂的靶向机理： 1.被动靶向制剂： 2.主动靶向制剂： 3.物理化学靶向制剂： 被动靶向制剂 被动靶向制剂：是载药微粒系统被巨噬细胞作为异物吞噬而达到靶向目的的制剂。这样使微粒系统自动地浓集于巨噬细胞丰富的部位，如肝、脾部位。 常见的微粒系统有：脂质体、微球、微囊、纳米粒等。 影响靶向效率的主要因素：微粒的大小，一般小于１００nm穿透性特强可达到骨髓，小于１μm可被巨噬细胞吞噬，大于７ μm可被肺毛细血管床机械性滤取；微粒的表面电荷、亲水性质等对靶向效率均有影响，如疏水性微粒容易被吞噬，负电荷容易被肝吞噬，正电荷容易被肺摄取。 主动靶向制剂 主动靶向制剂：是将微粒的表面用靶组织能够主动识别的配体进行修饰后得到“导弹”型载体，将药物定向输送并浓集于目标靶位发挥疗效的制剂。 能主动识别的配体主要有：单克隆抗体、叶酸、细胞膜表面受体的配体等，如微粒表面通过PEG修饰避开肝吞噬后，再连接单克隆抗体主动输送到目标靶位。 物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂：是利用某些物理或化学方法使药物制剂在特定部位释放发挥疗效的制剂，如磁性材料微粒、温度敏感微粒、pH敏感微粒、压力敏感微粒等 靶向性评价 相对摄取率： 靶向效率： 峰浓度比： 被动靶向制剂 脂质体 磷脂分散在水中时能形成多层微囊，且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种具有类似生物膜双分子层结构的微囊称为脂质体(liposome) 。这种结构是一种分子排列有序的近晶型液晶。 脂质体分类 单室脂质体（single unilamellar vesicle，SUVS): 是指单层双分子层磷脂构成的泡囊。粒径在20--80nm称为小单室脂质体，粒径在100nm—1000nm称为大单室脂质体（ＬＵＶＳ）。 多室脂质体（multilamellar vesicle ,MLVS)：是由多层磷脂双分子构成的泡囊。大小一般在1μm-5μm之间。 单室脂质体中水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。 多室脂质体中有几层脂质双分子层将被包含的水溶性药物的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层双分子层中。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体；Luvs通过膜 滤后也可得到suvs。 脂质体的组成和结构 脂质体的结构与由表面活性剂构成的胶束(micelle)不同，后者是由单分子层所组成，而脂质体由双分子层所组成。脂质体的组成成分是磷脂、胆固醇及附加剂。 磷脂是脂质体的