抗恶性肿瘤药-辽宁医学院教材幻灯片.pptVIP

抗恶性肿瘤药 锦州医学院药理教研室 抗恶性肿瘤药 三大手段:化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展,包括肿瘤细胞诱导分化剂 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展 一、抗恶性肿瘤药的药理学基础 (一)药物分类 1. 根据药物化学结构和来源: 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 杂类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制: 干扰核酸生物合成的药物, 直接影响DNA结构与功能的药物, 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物, 干扰蛋白质合成与功能的药物, 影响激素平衡的药物, 其他 3. 根据药物作用的周期或时相特异性: 细胞周期非特异性药物 (cell cycle nonspecific agents,CCNSA) 细胞周期特异性药物 (cell cycle specific agents, CCSA) (二)药理作用机制 1.细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点:与细胞增殖有关的基因被开启或激活,与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 故诱导肿瘤细胞分化,抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。 生长比率(GF):增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。 CCNSA:能杀灭增殖周期各期细胞。 CCSA:仅能杀灭增殖周期某个期的细胞 2.生化机制 ? 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA 的生物合成,属抗代谢药。 ? 直接影响DNA结构与功能 ? 干扰转录过程和阻止RNA合成,属于DNA 嵌入剂 ? 干扰蛋白质合成与功能 ? 影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤 二、常用抗恶性肿瘤药物 (一)干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物 质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似,又称抗代谢药, 属作用于S期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)化学 结构类似叶酸,与叶酸竞争,抑制二氢叶酸 还原酶,使FH2 ? FH4 ? DNA合成受阻; 也能干扰嘌呤核苷酸的合成?蛋白质合成障碍。 ?儿童急白、绒癌 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU) 在细胞 内转变成5F-dUMP,从而抑制脱氧胸苷酸合 成酶?影响DNA合成。 ?消化系统癌、乳腺癌疗效好 3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤(mercaptopurine,6-MP) 阻止肌 苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸,干扰嘌呤 代谢,核酸合成受阻,对S期最显著。 ?主要用于急淋维持治疗 3.破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素(mitomycin C) 具有烷化作用,抑制DNA复制,也使部分DNA链断裂,属周期非特异性药。用于胃癌、肺癌 博莱霉素(bleomycin,BLM)与铜或铁离 子络合?氧分子转成氧自由基?DNA链断裂 ?阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖。属细 胞周期非特异性药,但对G2期作用强。主要用于鳞状上皮癌。 4.拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药 喜树碱类(camptothecine,CPT) 作用 靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ(TOPO-Ⅰ),干 扰DNA的结构和功能。S期G1,G2期。胃癌、绒癌 拓扑异构酶Ⅰ与Ⅱ在DNA复制、转录及修复中,在形成正确染色体结构,染色体分离、浓缩中发挥重要作用。 羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷 抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ,用于肺癌、睾丸肿瘤 (三)干扰转录过程和阻止RNA合成药物 放线菌素(dactinomycin,更生霉素,DACT) 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱 基之间,与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚 酶的功能,阻止RNA尤其mRNA的合成。属 周期非特异性药。用于恶葡、绒癌 多柔比星(阿霉素 doxorubicin,ADM ) 柔红霉素(daunorubicin,rubidomycin)