古老的新药华法林.ppt

古老的新药-华法林 西京医院 血管内分泌外科 吕勇刚 前言 血管外科的常用药、经典药，近百年历史 用法、用量、监测、剂量调整、过量的处理、持续时间……还存在很多盲区和误区比如：首剂加倍问题、和肝素的重叠应用问题 在新型药物时代，华法林的地位如何 内容提要 1、凝血过程 2、PT和INR 3、华法林的故事 4、华法林的抗凝机制 5、华法林钠抗凝治疗的中国专家共识 PT，prothrombin time的简称。 被检者血浆+过量的组织因子+Ca2+，测定血浆凝固所需的时间。 它衡量的是血液形成稳定血栓的能力，可用于评估外源性途径和共同途径，也就是VII、X、V、凝血酶原（II）、纤维蛋白原（I）。最常用于监测华法林的抗凝作用。 INR，国际标准化比值（International Normalized Ratio）。使用INR后可统一多个实验室的数据用于一个病人的抗凝治疗，不同领域的研究结果也可进行比较。 牧草中走出的“耗子药”  口服抗凝，独一无二 钢丝上的平衡 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要经过γ-羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与 华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用 此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用 华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗 华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物。 华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。 发华林的药效受遗传因素、环境因素（如药物、饮食、各种疾病状态等）的共同影响 抗凝血系统：抗凝蛋白C、S。半衰期比凝血因子II、VII、IX、X短。华法林会抑制这两种酶的合成，所以华法林治疗刚开始时，会导致血液高凝。 特别指出：三苯氧胺作用于此两种蛋白。 华法林的主要作用——抗凝防血栓 尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（VTE的一级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应用华法林。 但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10%。导致发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物互相作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。 华法林的剂量和监测 华法林的有效性和安全性同其抗凝效益密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很多差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。 抗凝强度 华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR2.0的抗凝治疗。 大规模的病例对照研究提示INR2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。 初始剂量 建议中国人的初始剂量1-3mg,可在2-4周达到目标范围。通常不建议给予负荷剂量。 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。 如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。 剂量调整 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整会使INR波动； 如果INR连续监测结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因； 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确； INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20%，调整剂量后注意加强监测； 如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数天或1-2周 检测频率 监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件； 住院患者口服华法林2-3天后每日或隔日监测INR，直到INR达标并维持至少两天。此后，根据INR结果数天至1周监测1次，如稳定可逐渐延长，出院后每4周监测1次； 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次； 老年患者应加强监测； 服用华法林INR稳定的患者最长可以3月监测一次INR。 INR异常或出血时的处理 服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K1 5-10mg； 当患者