[教学研究]第一章 化学药物合成路线的设计方法.pptVIP

第一章 化学药物合成路线的设计方法 第一节 设计药物合成路线的目的 有机药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及调节机体功能的有机化合物。 有机合成药物：采用有机合成手段，按全合成或半合成方法研制和生产的有机药物。 1.1.1药物合成路线设计的目的 1.1.1.1创制新药 ?先导化合物（lead compound）发现。 ?合成系列具有结构类似的目标化合物（不考虑成本\方法\合成难度)。 ?对合成的目标化合物进行药效学研究。 ?药效学\毒理学\药代动力学等药理学研究。 ?药剂学研究 第一节 设计药物合成路线的目的 1.1.1.2 天然产物的全合成和结构改造 全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。 药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。 第一节 设计药物合成路线的目的 第一节 设计药物合成路线的目的 第一节 设计药物合成路线的目的 1.1.1.3 新药生产或老工艺革新 理想的药物工艺路线 ?化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； ?需要的原辅材料少而易得，量足； ?中间体易纯化，质量可控，可连续操作； ?可在易于控制的条件下制备，安全无毒； ? 设备要求不苛刻； ?三废少，易于治理； ?操作简便，经分离易于达到药用标准； ?收率最佳，成本最低，经济效益最好。 关键：经济性、现实性和绿色环保。 第二节 设计药物合成路线的方法 第二节 设计药物合成路线的方法 药物结构的剖析 ?在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 ?药物剖析的方法： ? 对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 第二节 设计药物合成路线的方法 ? 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N键等。 ?考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 第二节 设计药物合成路线的方法 第二节 设计药物合成路线的方法 第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.1 类型反应法 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 第二节 设计药物合成路线的方法 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 第二节 设计药物合成路线的方法 第二节 设计药物合成路线的方法 第二节 设计药物合成路线的方法 第二节 设计药物合成路线的方法 黄连素 巴马汀 延胡索乙素 二苯并[a, g]喹嗪 1969年Muller等发表的巴马汀合成法： 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。 第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1： 第二节 设计药物合成路线的方法 第二节 设计药物合成路线的方法 例2: 第二节 设计药物合成路线的方法 第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.3 逐步综合法 1.2.3.1 基本骨架的构成 第二节 设计药物合成路线的方法 第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.3 逐步综合法 1.2.3.2 功能基的生成、保护与转化 在考虑药物基本骨架构成时，应考虑骨架上的功能基应如何生成或引入，（保护、活化、转化）。 （1）单功能基药物的合成路线设计 第二节 设计药物合成路线的方法 （2）多功能基药物的合成路线设计 第二节 设计药物合成路线的方法 例：（引入临时基团） 第二节 设计药物合成路线的方法 （3）功