化合物WS090152治疗小鼠单纯性脂肪肝的试验研究-药学学报.PDFVIP

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 16, 51 (6): 9 19 925 ·9 19 · 合物WS090152 治疗小鼠单纯性脂肪肝的实验研究 1 2 1 1 1 1 1 1* 莹 , 李秀丽 , 易 琴 , 张晓琳 , 田金英 , 王冬梅 , 吴 松 , 叶 菲 (1. 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 新 作用机制研究与 效评价北京市重点实验室, 天然 物活性物质与功能国家重点实验室, 北京 100050; 2. 赤峰学院医学院, 内蒙古 赤峰 024000) 摘要: 本研究旨在探讨化合物WS090 152 ( 分子式C H NO Cl ) 改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制。以 28 35 4 4 高脂饲料诱导C57BL/6J 小鼠形成单纯性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver, NAFL) 模型, 灌胃给予小分子化合物 WS090 152 (50 mg ·kg 1·d 1) 。以肝脏甘油三酯 (triglyceride, TG) 含量及病理分析评价肝脏脂质堆积程 ; 以体 重、血清总胆固醇(total cholesterol, TC) 和血清 TG 含量评价全身脂代谢情况; 以正糖钳实验葡萄糖输注速率 (glucose infusion rate, GIR) 评价小鼠的胰岛素敏感性; 以Western blot 法分析肝组织的蛋白表达; 以对基因重组 人蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (human protein tyrosine phosphatase 1B, hPTP1B) 活性及对动物肝脏PTP1B 蛋白表达的 影响评价其对分子靶点PTP 1B 的作用。结果显示, 化合物WS090152 能够降低NAFL 小鼠肝TG 含量 (P 0.05) 、 改善脂肪肝的病理变化 (P 0.001), 增加机体胰岛素敏感性 (P 0.01), 降低血TC (P 0.01) 和血TG (P 0.05) 水平; 显著抑制基因重组hPTP 1B 酶活性 (IC50 = 0.34 μmol ·L 1), 下调模型小鼠肝脏PTP1B 的表达 (P 0.05), 上 调其下游胰岛素受体 (insulin receptor, IR) 和AKT 的磷酸化的水平; 降低肝脏内脂质合成相关的因子固醇调节 元件结合蛋白1c (lipogenesis-related proteins-1c, SREBP-1c)、脂肪酸合成酶 (fatty acid synthase, FAS) 和乙酰辅 酶A 羧化酶 (acetyl-CoA carboxylase, ACC) 的表达。提示化合物WS090152 可能通过抑制分子靶点PTP1B, 增 加胰岛素敏感性、降低肝脏脂质合成, 从而发挥治疗NAFL 的作用。 关键词: C