第七章 正常菌群与药物代谢2.ppt

第七章 正常菌群 与药物代谢 正常菌群对药物的代谢 药物及其代谢产物对正常菌群的影响 第一节 药物在体内代谢的部位及意义 第二节 肠道菌群对药物代谢的反应类型 第三节 肠道菌群在药物代谢中的作用 第四节 影响肠道菌群对药物代谢的因素 第五节 在有关药物制剂质量检测中增设检测正常菌群的指标 药物在体内代谢的部位 主要部位是肝脏，以氧化反应为主。 其次是在消化道和肠粘膜。 消化道以微生物酶分解反应为主 在肠粘膜内则以结合反应为主 此外，在肾、胃、脑、血液、皮肤等部位进行。 药酶 药物在体内的代谢都属于酶系统催化反应，这些酶称为药酶。 药酶在体内的定位： 肠道内容物 细胞内部 主要是在肝细胞微粒体 其次是细胞溶酶体和线粒体 药物在体内代谢的意义(一) 寻找新药：有些药物的代谢产物比母核活性大而副作用少，因此，可根据分离的代谢产物进一步研制新药。 药物在体内代谢的意义(二) 临床检查 如苯甲酸和氨基苯甲酸与甘氨酸结合，研究它们由肝脏向胆汁中排泄的能力来检查肝功能。 药物代谢已应用于临床检验，价值较大。 药物在体内代谢的意义(三) 中毒物质鉴定 药物中毒时，有毒物质往往不能以原形物质检出，如果其代谢产物清楚，可鉴定其代谢物。 在法医上已有应用 肠道菌群对药物代谢的反应类型 一、水解 二、还原 三、芳香化 四、杂环裂解 五、碳—硫键裂解 六、脱官能团 一、水解 水解是药物代谢的重要途径，属于这类降解的药物主要有: 酯类（包括内酯） 酰胺类（包括内酰胺） 甙类 1、酯类药物的水解 含有酯键的药物，在肠道菌群及H+、OH-的催化下，水解反应加速。 特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的电负性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸。 肠道菌群酯水解的药物较多。 如盐酸普鲁卡因水解后生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。 2、酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺 如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物 肠道菌群对青霉素的水解 因为肠道菌群可产生β-内酰胺酶和酰胺酶 β-内酰胺酶使青霉素β-内酰胺环开环失活，这种酶主要由革兰氏阴性杆菌以及某些革兰氏阳性细菌产生； 酰胺酶使青霉素侧链上的酰胺链水解而失活，该酶主要由某些需氧菌产生。 3、甙的水解 该类型水解反应多见于中草药的有效成分。 α型、β型的甙均可被肠道菌群水解。 （2）腈甙 中药杏仁、桃仁中的苦杏仁甙是一种腈甙，动物口饲后毒性很强。 把杏仁甙和从小鼠肠内分离出的菌株一起培育，证明肠杆菌和肠球菌将苦杏仁甙水解为苯乙醇腈，进一步分解生成氢氰酸和苯甲醛而有毒。 （3）皂甙 许多补益类中草药含有皂甙，口服后可为肠道菌群水解。 二、还原 还原反应在体内难以发生 主要由肠内细菌的还原反应完成 在药物分子结构中具有酮基、醛基、硝基、偶氮基团的药物易产生还原反应。 1、硝基还原 许多口服硝基化合物，在吸收前可被肠道菌群还原为相应的胺类化合物。 如氯霉素分子中的硝基还原生成芳香胺类化合物，给大白鼠或豚鼠口服该药物时，约有75%—80%作为硝基还原体在尿中排泄。但静脉注射时，硝基的还原代谢物至多不超过2%—4%。 因为药物与胆汁经过肠道，氯霉素葡萄糖醛酸钠盐与肠内细菌接触，产生大量硝基还原体。 2、偶氮还原 偶氮药物的药理作用与菌群的分解代谢有关。偶氮化合物还原分解形成氨化合物，如百浪多息分解形成磺胺。 偶氮染料的发色团偶氮基可被肠道细菌还原，而在生物体内则很少被还原。 在肠道内的还原反应主要由厌氧菌完成 3、烯还原 桂皮酸及其衍生物中的双键易为肠道菌群氢化还原。如咖啡酸、香豆酸、亚麻油酸等可被氢化为相应的饱和脂肪酸。 肠道菌群在药物代谢中的作用 肠道菌群几乎全为分解反应，使药物分子量减小，极性减弱，脂溶性增强，往往伴有药效及毒性作用的增强。 肝脏对药物兼有分解与合成反应两个方面的功能，多数药物经肝脏代谢后分子量增大，极性增强而易于从体内排除，从而主要表现为解毒作用。 肠道菌群对药物代谢的特点（1） 肠道菌群对药物的代谢能力在许多方面已超过肝脏。 因为不同类型的细菌能够产生不同的酶，并催化不同类型的药物代谢反应。 肠道菌群对药物的代谢反应可视为肝脏对药物代谢的补充或对抗。 肠道菌群对药物代谢的特点（2） 肠道菌群99％为厌氧菌，肠内保持很高的厌氧度，氧的存在仅可抑制肠道菌群的药物代谢反应。 肠道菌群对药物代谢的特点（3） 肠道菌群所进行的一些代谢反应为一般组织所没有，这可能成为决定口服给药与胃肠外给药时药物代谢命运不同的主要因素。 肠道菌群在药物代谢中的作用 代谢可增强药物的药理活性 代谢可增强药物的毒性作用 肠道菌群对药物的代谢与药物的肠肝循环 代谢可增强药物的药理活性 某些药