喜树碱结构改造的研究进展.doc

喜树碱结构改造的研究进展 （杨治刚安徽中医药大学） 摘要 喜树碱是从我国特有植物喜树中分离得到的。它是一种广谱杭癌药物，对多种肿瘤有疗效，但同时也有副作用。为了寻找一种既具杭癌活性，毒性又小的喜树碱类似物，国外学者对喜树碱的五个环分别进行了修饰，并对修饰产物进行了药理研究，找到了杭癌活性与结构之间的关系。本文着重介绍他们的研究结果并简要总结一下喜树碱的结构、性质。 Abstract Camptothecin was isolated from the tree Camptotheca acuminate, Nyssaceae, a native of China. It is abroad spectrum antitumor drug, efficient to a series of tumors, but by-effective. In order to find camptothecin analogues with high-antitumor activities but low-toxicities, for-eign scholars have modified the five rings of camptothecin and studied the pharmacology of modified products, they found out the correlations between the structure and the activities. This paper focuses on introducing these results and Summarizing the structure, characters of camPtothecin. 关键字 喜树碱，结构改造，生物碱，广谱抗癌，抗肿瘤 喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。1976年中国化学家合成消旋喜树碱成功。喜树碱对肠胃道和头颈部癌等有较好的疗效，但对少数病人有尿血的副作用。的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效 ，而且副作用较少。英文名：Camptothecine 化学名：1H-Pyrano[34:6,7]indolizino[1,2-6]puinoline-3,14(4H,12H-)-dione,4-ethy1-4-hydroxy-(s)- 分子式: C20H16N2O4 相对分子质量： 348.34Wall等也报道了dl一喜树碱对P388的活性是天然喜树碱的一半[8]。因此20(S)一喜树碱是喜树碱抗癌活性所必需的结构。 （二）A环的修饰 Wall和Wani等人对A环进行了修饰，获得了一些A环类似物，并且对它们进行了结构与活性研究，发现: 对于12位取代物，12-硝基-20(S)-喜树碱没有毒性，并且活性很小;12-氨基-20(S)-喜树碱完全没有活性和毒性;而9位和10位取代物，特别是氨基取代物导致活性的明显提高[9] 。 立体效应和电子效应对于SAR起重要作用。12-氨基类似物没有活性及12-硝基中等活性可能是因为喹啉环上的氮的空间和电子干扰，这会影响其和DNA分子内作用[10]。 11位取代物，除11-氰基和11-羟基喜树碱外，其它11位上的取代基，无论是酸、碱或中性基团，都导致其无活性或活性降低[11]。 从上面的分析及以前的报道来看[9-14] ，A环上的11位、12位取代物活性降低，而9位和10位取代物活性至少和喜树碱一样，甚至比喜树碱高。 （三）B环的修饰 Wall等制备的N1-0化合物((2)发现其抗癌活性降低[15]。 Winter等在他们合成dl-喜树碱时制得dl-7-氯喜树碱，dl-7-甲氧喜树碱，发现前者活性比d1-喜树碱大，而后者没有活性[16]。 Sugasawa等合成的B环三氢类似物((3)，发现每个异构体体内L1210实验均无活性[17]。 因此可以认为N1基本结构成平面分子形状对喜树碱活性具有重要作用。 （四）C环的修饰 Winterfeldt等合成dl-5-乙基喜树碱，发现其在体内没有活性[18]。 （五）D环的修饰 Nicholes等制备了和20(RS)空间结构相同的化合物4、5，并对它们进行了体外细胞毒性实验和对TopoI抑制活性的影响的研究[19]。发现4的TopoI抑制活性比20 (RS)一喜树碱低得多，而5根本没有活性。从4、5的ED50来看，4的活性只是20(RS)一喜树碱的1/40-1/60，而5根本没有活性。 分子模型研究表明，4和20 (RS)-喜树碱形状完全相同，而4的TopoI抑制活性却很低，由此看来，D环对于喜树碱和酶-DNA复合物结合