临床试验缺失资料之分析方法.pdfVIP

臨床試驗缺失資料之分析方法 林資荃1 前言 新藥發展須依賴臨床試驗來評估藥物的安全性與有效性，臨床試驗執行過程中，難 免會有試驗資料無法完整收集的情形。例如受試者因為療效太好或太差而退出試驗，受 試者因搬家、或藥物副作用太大而無法完成試驗等，導致缺失資料 (missing data)的產生。 這些原因可能與試驗藥物有關，也可能與試驗藥物無關。若進一步討論臨床試驗缺失資 料的類型，則大約可以分為三類:(1) 最終型(terminal pattern) ：受試者自某個時間點退 出試驗後就再也不會回到此試驗；(2)中間型 ( intermittent pattern) ：受試者某個時間點 退出試驗後之後還會再返回此試驗 ；及 (3) 混合型(hybrid) ：混合最終型 與中間型兩 種型態 ，即受試者某個時間點退出試驗後隔一段時間再回到此試驗 ，之後又退出試驗。 若缺失資料處理的方式是將不具完整資料的受試者 完全排除在分析外，則會造成諸 多的問題，包括 (1) 違背了「意圖治療(intent to treat ，ITT) 」的定義所有接受隨機分( 配的受試者皆應納入統計分析 ) ，造成選擇偏差(selection bias) ;(2) 排除因療效太好或太 差而退出試驗的受試者 ，可能造成療效估計的偏差 ; (3)由於樣本數減少 ，參數估計變 異數增大，導致 統計檢定力降低; (4)中途退出試驗的病人對試驗藥物的順從性 (compliance)大多不佳，而缺少此類病人訊息，將會低估試驗藥物療效及安全結果的變異 性; (5)許多統計檢定皆假設資料呈常態分配，若排除資料太多，可能不再符合常態的 假設，檢定結果可能導致錯誤的推論 ; (6) 完整受試者群體(complete patient population) 無法代表整個目標病人群體(target patient population) 。 因此 ，缺失資料的處理有一定的困難度 ，目前仍沒有一個普遍被接受的標準作法， 法規單位也只能針對一般原則訂定相關指引。最早的指引為1998 年ICH E9 臨床試驗「 (1) 統計指導原則(Statistical Principles of Clinical Trials) 」 ，之後歐盟於 1999 年公布「缺失 資料的考量重點 (Points to Consider on Missing Data) 」，2010 年發布 「療效確認性臨床試 (2) 驗中缺失資料的處理 基準(Guideline on Missing Data in Confirmatory Clinical Trials) 」 。 美國FDA雖然沒有公布正式的指引，但委託美國國家科學院針對此項議題 集結產、官 、 1 財團法人醫藥品查驗中 心新藥科技組 RegMed 2015 Vol. 58 1 學討論 ，並於2010 年出版 『臨床試驗缺失資料的預防與處理 (The Prevention and (3) Treatment of Missing Data in Clinical Trial) 』 一書。書中針對臨床試驗設計、管理、不 同缺失機制下統計分析方法 、與未來研究方向均給予建議。這些相關的指導原則，可以 作為醫師、藥廠 、或臨床試驗申請者的參考依據 。 本文將針對上述缺失資料的相關問題，包括缺失資料的機制分類、對應的統計分析 方法、及如何預防缺失資料的產生等問題逐一闡述。第二節 將介紹缺失資料的 機制分類 與其假設第三; 節說明臨床試驗常用的 缺失資料插補方法 ，並討論其優缺點;最後對於如 何有效降低臨床試驗的缺失資料提出討論 。 缺失機制分類 臨床試驗